Резюме

ОБЕКТИВЕН Фибробластният растежен фактор 21 (FGF21) участва в регулирането на енергийния баланс и мастния метаболизъм. Нашето предишно проучване за асоцииране в целия геном идентифицира генетични варианти в областта FGF21, свързани с предпочитанията за прием на макроелементи. Изследвахме дали генотипът FGF21 модифицира ефектите на диетите за отслабване, вариращи в приема на макроелементи върху промените в затлъстяването в 2-годишно проучване за рандомизирана диета.

приема

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Ние генотипирахме FGF21 rs838147 при 715 индивиди с наднормено тегло или затлъстяване, които бяха назначени на една от четирите диети, различни по съдържание на макроелементи. Извършено е сканиране DEXA за оценка на телесния състав.

РЕЗУЛТАТИ Наблюдавахме значимо взаимодействие между генотипа FGF21 и приема на въглехидрати/мазнини при 2-годишни промени в обиколката на талията (WC), процент от общата мастна маса и процент на мазнини в багажника (P = 0,049, P = 0,001 и P = 0,003 за взаимодействие, съответно). В отговор на диетата с ниско съдържание на въглехидрати/високо съдържание на мазнини, носенето на прием на въглехидрати - намаляващ C алел на rs838147 беше незначително свързано с по-малко намаляване на WC (P = 0,08) и значително свързано с по-малко намаляване на общата мастна маса (P = 0,01 ) и мазнини в багажника (P = 0,02). Противоположни генетични асоциации с тези резултати са наблюдавани сред групата с високо съдържание на въглехидрати и ниско съдържание на мазнини; носенето на алел С е свързано с по-голямо намаляване на WC, общата телесна мастна маса и мазнините в багажника.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ Нашите данни предполагат, че генотиповете FGF21 могат да взаимодействат с приема на въглехидрати/мазнини в храната при промени в централното затлъстяване и състава на телесните мазнини. Нискокалоричната диета с високо съдържание на въглехидрати и ниско съдържание на мазнини беше полезна за лица с наднормено тегло или затлъстяване, носещи прием на въглехидрати - намаляващ алел на варианта FGF21 за подобряване на телесния състав и коремното затлъстяване.

Въведение

Макронутриентите, включително мазнините, въглехидратите и протеините, са основни източници на енергия и играят централна роля при определянето на енергийния баланс, който регулира натрупването на телесни мазнини и намаляването на теглото (1,2). В последните ни проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS) идентифицирахме полиморфизми на последователността, близки до гена на растежен фактор на фибробластите (FGF21), които бяха свързани с приема на макронутриенти (3,4). Нашите проучвания последователно показват, че генетичните вариации в областта FGF21 са свързани с приема на въглехидрати или мазнини (3,4). Предишни проучвания съобщават, че нивата на циркулиране на FGF21 се повишават в отговор на приема на въглехидрати (5,6), а по-скорошни проучвания предоставят възможни механизми за ролята на FGF21 в регулирането на „предпочитанието на сладкия вкус“ (7–9).

FGF21 привлича голям интерес като метаболитен регулатор на енергийния баланс и мастния метаболизъм в цялото тяло (10,11), а също и като терапевтичен потенциал за лечение на затлъстяване (10). Няколко проучвания установиха, че повишените концентрации на FGF21 в кръвта са положително корелирани с ИТМ (12-16), обиколката на талията (WC) (12,14,16,17), мастната маса (13,16) или висцералната мастна област (18, 19), което предполага затлъстяване като устойчиво на FGF21 състояние (20). Проучване също така показва значителна връзка между циркулиращите нива на FGF21 и медиираната гладно загуба на тегло при здрави индивиди.

Въпреки че убедителни доказателства показват, че диетичните интервенции с модификации на макронутриенти могат да насърчат загуба на тегло и да подобрят разпределението на телесните мазнини (2,22,23), отдавна са забелязани значителни интериндивидуални различия в отговор на диетични интервенции и генетичните вариации могат поне отчасти за такава дисперсия. Ние предположихме, че свързаният с макронутриенти генотип FGF21 може да промени ефектите на диетичните интервенции, вариращи в приема на макронутриенти, върху промените в затлъстяването и телесния състав. Предотвратяването на наднорменото тегло с помощта на нови диетични стратегии (POUNDS) Изгубеното проучване досега е едно от най-големите рандомизирани интервенционни проучвания, сравняващи диети, различни по макронутриенти при дългосрочна загуба на тегло (24). В това проучване изследвахме дали GWAS-идентифицираният вариант, свързан с приема на макроелементи, в модифицирания от гена FGF21 ефект на диетите за отслабване върху подобряването на затлъстяването и телесния състав в проучването POUNDS Lost.

Изследователски дизайн и методи

Участници в проучването

В настоящото проучване изследвахме данните за 715 индивида с наднормено тегло или затлъстяване (средна възраст 50,9 [SD 9,3] години), които са имали данни за генотипиране на варианта FGF21 rs838147 при базовия преглед. От участниците в проучването 573 (80%) са бели, 106 (15%) са афроамериканци, 25 (3%) са испанци и 11 (22%) са азиатски или други етнически групи чрез самоотчет. Данните за WC са били достъпни за 639 индивида на 6 месеца и за 541 на 2 години. За оценка на телесния състав е избрана произволна извадка от ∼50% от общите участници в изследването, за да се подложат на DEXA сканиране за мастна маса и слаба маса на изходно ниво и след 6 месеца и 2 години рандомизация (25). DEXA сканирането е извършено при 373 при базовия преглед, при 297 на 6 месеца и през 211 на 2 години.

Измервания

Телесното тегло и WC са измерени на изходно ниво, 6, 12 и 18 месеца и 2 години. Височината беше измерена при базовия преглед. ИТМ се изчислява като тегло в килограми, разделено на квадрата на височината в метри (kg/m 2). Сканирането на DEXA беше извършено с помощта на Hologic QDR 4500A (Hologic, Inc.) след бърза нощ. Общата мастна маса, общата чиста маса, общото процентно съдържание на мазнини в цялото тяло и процентът на мазнините в тялото са измерени на изходно ниво, 6 месеца и 2 години проследяване. Диетичният прием се оценява на произволна извадка от 50% от общия брой участници чрез преглед на 5-дневните диетични записи на изходно ниво и чрез 24-часово изземване по време на телефонно интервю на 3 непоследователни дни на 6 месеца и на 2 години, за да се оцени спазване на програмата за диетична интервенция.

Генотипиране

ДНК се екстрахира от фракцията на многослойната обвивка от центрофугирана кръв, използвайки QIAamp Blood Kit (Qiagen). Съобщеният от нас по-рано еднонуклеотиден полиморфизъм (SNP) в локуса FGF21 rs838147 е генотипиран (3). Генотипизирането се извършва с помощта на OpenArray SNP система за генотипиране (BioTrove). Алелът С на rs838147 е свързан с по-нисък прием на въглехидрати (3). Процентът на успех на генотипа е 99%. Честотите на генотипа са в равновесие на Харди-Вайнберг сред всички участници в проучването или сред две основни (бели и афро-американски) етнически групи (P> 0,05).

Статистически анализ

Характеристики на участниците в изследването при изходното изследване съгласно генетичния вариант FGF21 rs838147

Открихме значителни взаимодействия между генотипа и ниско-/високо въглехидратната диета при 2-годишни промени в WC, обща мазнина, обща слаба, общ процент маслена маса и процент на мазнини в багажника (Pinteraction = 0,049, 0,004, 0,003, 0,001 и 0,003, съответно, в модел 1) (Таблица 2). В отговор на диетата с ниско съдържание на въглехидрати, нарастващият брой на алела С във варианта FGF21 е значително свързан с увеличаване на WC, обща мазнина, общ процент маслена маса и процент мазнини в багажника след 2 години. Обратно, носенето на алел С е отрицателно свързано с промените в тези резултати в отговор на диетата с високо съдържание на въглехидрати (Таблица 2 и Фиг. 1). Допълнителната корекция на ИТМ на изходното ниво при модел 2 леко отслабва връзката, въпреки че стойностите на Р за взаимодействията между генотипа и диетата с ниско съдържание на високо/въглехидрати при двугодишни промени в телесния състав остават значителни. По-нататъшното коригиране на общия енергиен прием на изходно ниво не промени значително резултатите (данните не са показани). Когато анализът беше извършен само сред бели индивиди, ние наблюдавахме фундаментално подобни резултати със значителни взаимодействия за 2-годишни промени в общата мазнина, общата слаба маса, общия процент маслена маса и процента на мазнините в багажника (всички Pinteraction Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Ефект на генетичния вариант FGF21 върху промените в телесното тегло, WC и телесния състав в отговор на диета с ниско или високо съдържание на въглехидрати след 2 години диетична интервенция

Промени в WC (A), общ процент маслена маса (B) и процент мазнини в багажника (C) според генетичния вариант FGF21 rs838147 и диета с ниско или високо съдържание на въглехидрати при 2-годишна диетична интервенция (бели ленти, FGF21 rs838147 TT генотип; сиви ленти, TC генотип; черни ленти, CC генотип). Данните са средни стойности ± SE стойности след корекция за възраст, пол, етническа принадлежност и ИТМ при изходното изследване и стойност за съответните признаци на резултата при изходното изследване. СНО, въглехидрати.

Също така извършихме линейни смесени модели, интегриращи мерки на 6 месеца и 2 години, за да оценим траекторията на генетичните асоциации с резултатите в хода на диетичната интервенция (Фиг. 2). От една страна, моделите на взаимодействие между гените и диетата при WC са били постоянни на 6 месеца и 2 години, но участниците са си възвърнали WC през 6 месеца и 2 години (фиг. 2A и B). От друга страна, наблюдавахме значителни взаимодействия между генотип и време, особено за промени в процента на общата мастна маса и процента на мазнините в багажника сред диетичната група с ниско съдържание на въглехидрати (фиг. 2С и Е) и групата с високо съдържание на въглехидрати (фиг. 2D и F) за 2-годишните траектории. Резултатите от взаимодействията генотип-време бяха значими дори след корекция за възрастта, пола, етническата принадлежност, ИТМ и стойностите за съответните признаци на резултата при изходното изследване; генетичните асоциации с подобряване на състава на телесните мазнини изглеждаха по-изразени на 2 години, отколкото на 6 месеца (Фиг. 2C-F). По-специално, в диетичната група с ниско съдържание на въглехидрати, лица без алел С (фиг. 2С и Е, пунктирана линия) продължават да губят общата мастна маса и мазнините в багажника от 6 месеца до 2 години.

Траектории на WC (A и B), общ процент на телесната мастна маса (C и D) и процент на мазнини в багажника (E и F) според FGF21 вариант rs838147 в отговор на диета с ниско или високо съдържание на въглехидрати по време на 2-годишната интервенция оценка (черен кръг и плътна линия, CC генотип; сив кръг и сива плътна линия, TC генотип; бял кръг и пунктирана линия, TT генотип). Данните са средно ± SE след корекция за възраст, пол, етническа принадлежност, ИТМ при изходното изследване и стойност за съответните признаци на резултата при изходното изследване. P за взаимодействие (генотип × време) след корекция за възраст, пол, етническа принадлежност и ИТМ при изходното изследване: P> 0,05 (без значение) за A и B; Р 0,05 (без значение) за А и В; Р = 0,006 за С; P = 0,01 за D и E; и P = 0,02 за F.

Заключения

В това проучване, едно от най-големите рандомизирани диетични интервенционни проучвания за загуба на тегло, открихме, че свързаният с приема на макронутриенти генотип FGF21 значително взаимодейства с приема на въглехидрати/мазнини в храната при промени в централната мастност и телесния състав. В отговор на диетата с ниско съдържание на въглехидрати/високо съдържание на мазнини, нарастващият брой на прием на въглехидрати - намаляващ C алел на rs838147 е свързан с по-малко намаляване на WC, мазнини в цялото тяло или мазнини в тялото. Обратно, противоположни генетични ефекти върху тези резултати са наблюдавани в отговор на диетата с високо съдържание на въглехидрати/ниско съдържание на мазнини; носенето на алел С е свързано с по-голямо намаляване на WC, мазнини в цялото тяло и мазнини в багажника.

Освен това установихме, че генетичните ефекти са противоположни според приема на въглехидрати с храната за подобряване на измерванията на затлъстяването. Такъв противоположен генетичен ефект може да бъде обяснен отчасти с „хипотезата за диференциална податливост“ (32–34) теория, която предполага, че гените могат да бъдат концептуализирани като „пластични“, тъй като генетичният риск може да бъде модифициран от фактори на околната среда, като хранителни фактори . Някои индивиди могат да бъдат по-засегнати от експозицията на околната среда поради генетичен състав по начин за по-добро и по-лошо, в зависимост от средата, на която са изложени (33). Наблюдавахме, че носителите на намаляващия въглехидратите алел показват противоположен отговор на диетичните интервенции, вариращи в приема на въглехидрати; предполагаме, че приемът на високо или ниско съдържание на въглехидрати може диференцирано да модулира функцията или активността на гена FGF21 с вариативния алел. Необходими са по-нататъшни проучвания за тестване на такива постулации.

Също така наблюдавахме значителни взаимодействия между гените и диетите, особено върху състава на телесните мазнини и незначително върху WC. Предишни проучвания предполагат, че FGF21 може да действа директно върху мастната тъкан и че ефектът на намаляване на теглото на FGF21 може да бъде частично медииран чрез индукция на термогенезата в мастната тъкан и покафеняване на бялата мастна тъкан (11,26,35). Изследване демонстрира, че нивата на FGF21 са малко по-добре корелирани с WC, отколкото с BMI и че WC е значително положително свързан със серумните нива на FGF21 дори след корекция за BMI (12). Съобщава се също, че плазмените концентрации на FGF21 са положително свързани както с ИТМ, така и с мастната маса, докато само телесната мастна маса е предсказвала плазмените концентрации на FGF21, когато анализът се коригира за ковариати (13). Взети заедно, тези данни предполагат, че генотипът FGF21 може да повлияе особено на определен състав на телесните мазнини, независимо от общото телесно тегло. Дали промените в енергийните разходи допринасят за обясняването на нашите резултати ще трябва да бъдат допълнително проучени.

Интригуващо е, че нашият анализ, използващ линейни смесени модели, показва значително взаимодействие генотип-време, подкрепяйки, че взаимодействието ген-диета става по-силно на 2 години, отколкото на 6 месеца. Участниците в POUNDS Lost trial възстановиха телесното си тегло от 6 месеца до 2 години (24). Независимо от това открихме, че носителите без алел С в диетичната група с ниско съдържание на въглехидрати/високо съдържание на мазнини продължават да губят общата телесна мазнина и мазнините в багажника, въпреки че са възстановили телесното си тегло и WC от 6 месеца до 2 години. Въпреки че механизмите, лежащи в основата на подобни наблюдения, остават неясни, нашите данни предполагат, че могат да бъдат включени различни пътища при свързването на FGF21 с общото телесно тегло и специфичния състав на телесните мазнини. Тъй като FGF21 има различни метаболитни функции в множество целеви органи, включително черния дроб и мозъка (26,36–38), са необходими допълнителни изследвания, за да се проверят нашите постулации.

Доколкото ни е известно, това е първото проучване, което показва значителни взаимодействия между свързаната с приема на макронутриенти генетична вариация на FGF21 и приемът на въглехидрати/мазнини с диети за подобряване на телесния състав и централното затлъстяване в голямо и дългосрочно рандомизирано проучване сред наднормено тегло или затлъстели индивиди. Нарастващите доказателства показват, че FGF21 може да бъде потенциал за лечение на метаболитни заболявания, свързани със затлъстяването (10,37–39); нашето проучване предоставя нови данни в подкрепа на потенциални прецизни диетични интервенции, като се има предвид генотипа FGF21.

Независимо от това, трябва да се имат предвид и няколко ограничения на това проучване. Ние не измерихме циркулиращите концентрации на FGF21 в това проучване, което ограничи способността ни да изследваме потенциалните основни механизми. В допълнение, 80% от участниците в нашето проучване са бели и разпределението на генотипа се различава в различните етноси. Нашият анализ на подгрупите при белите показва подобни резултати; въпреки това, дали нашите констатации могат да бъдат обобщени за други етноси, трябва да се проучи допълнително.

В заключение, нашето проучване показа, че приемът на диети с въглехидрати/мазнини променя ефекта на генотипа FGF21 върху промените в централното затлъстяване и състава на телесните мазнини при индивиди с наднормено тегло или затлъстяване по време на 2-годишна диетична интервенция. Нашите открития показват, че диетата с високо съдържание на въглехидрати/ниско съдържание на мазнини може да бъде полезна за лица с наднормено тегло или затлъстяване, които носят прием на въглехидрати - намаляващ алел на варианта FGF21 за подобряване на състава на телесните мазнини и коремното затлъстяване.

Информация за статия

Благодарности. Авторите благодарят на всички участници в изследването за тяхната отдаденост и принос в изследването.

Финансиране. Изследването се подкрепя от безвъзмездни средства от Националния институт по здравеопазване от Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта (HL-071981, HL-034594, HL-126024), Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания (DK-091718, DK -100383, DK-078616), изследователския център за изхранване на затлъстяването в Бостън (DK-46200) и грант за бинационална научна фондация САЩ – Израел 2011036. YH е получател на безвъзмездна помощ за научни изследвания от Японското общество за насърчаване на науката. L.Q. е получател на наградата за развитие на учените от Американската асоциация за сърдечни заболявания (0730094N). Спонсорите нямаха никаква роля в дизайна или провеждането на проучването.

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.