Дата на получаване: 29 юни 2016 г./Приета дата: 18 август 2016 г./Дата на публикуване: 22 август 2016 г.

нарушения

Резюме

Ключови думи: Карбамаепин; Фармакокинетика; Фармакодинамика; Странични ефекти; Лекарствени взаимодействия

Въведение

Карбамазепин за първи път е синтезиран като потенциален антидепресант. Той е ефективен стабилизатор на настроението, одобрен е за лечение на мания и поддържащо лечение на биполярно разстройство. Сега той е признат в повечето насоки като стабилизатор на настроението от втора линия, полезен при лечението и профилактиката на двете фази на биполярно афективно разстройство. Карбамазепин (CBZ) е лекарство, използвано главно за лечение на епилепсия и невропатична болка [1]. При гърчове е ефективен като фенитоин и валпроат. Той не е ефективен при пристъпи на отсъствие или миоклонични припадъци, когато валпроатът е ефективен и лекарството по избор. Може да се използва за увеличаване на неадекватно реагираща шизофрения заедно с други лекарства и като средство от втора линия при биполярно разстройство [2-4].

Карбамазепин (Tegretol) има структурно сходство с трицикличния антидепресант имипрамин (Tofranil). Това е одобрено от FDA лекарство за лечение на остра мания през 2002 г. Карбамазепин също е одобрен от FDA за лечение на тригеминална невралгия, темпорален епилепсия (сложни частични припадъци), генерализиран тонично-клоничен припадък и биполярно разстройство с манийни и смесени епизоди [4-6].

Честите нежелани реакции включват гадене, запек, диария и загуба на апетит, седация и сънливост. Сериозните нежелани реакции могат да включват кожни обриви, намалена функция на костния мозък и объркване. Не трябва да се използва при пациенти с анамнеза за проблеми с костния мозък. Употребата по време на бременност може да причини вреда на бебето; спирането му при бременни жени с припадъци обаче не се препоръчва. Не се препоръчва употребата му по време на кърмене. Трябва да се внимава при тези с бъбречни или чернодробни проблеми [1,6].

Механизъм на действие на карбамазепин (фармакодинамика)

GABA невротрансмисия

GABA е инхибиторен невротрансмитер, който играе важна роля в регулирането на невротрансмисията на допамин и глутамат. Установено е, че пациентите с биполярно разстройство имат по-ниски нива на GABA, което води до екситотоксичност и може да причини апоптоза (загуба на клетки). Интересно е също така, че хроничното, но не остро прилагане на карбамазепин е свързано с регулиране на GABAB рецепторите в хипокампуса, което води до това действие като потенциален конвергентен механизъм за стабилизиране на настроението. Карбамазепин е агонист на GABA рецептор, тъй като е доказано, че той усилва GABA рецепторите, съставени от α1, β2 и γ2 субединици. Този механизъм може да допринесе за неговата ефикасност при невропатична болка и биполярно разстройство [7,8].

Глутаматна невротрансмисия

Глутаматът е универсалният възбуден невротрансмитер. Карбамазепините са способни слабо да блокират притока на калций чрез глутаматни рецептори от подтипа NMDA. Карбамазепинът може да упражнява антиглутаматергични ефекти както чрез намалено освобождаване на глутамат, така и чрез относително намаляване на постсинаптичната ефикасност на глутамат чрез инхибиране на притока на калций. Антидепресантите и стабилизиращите настроението ефекти на карбамазепин са свързани с неговия глутаматен антагонизъм [8-10].

Допаминергично предаване

Допамините са основни невротрансмитери, участващи в патофизиологичния механизъм на биполярните разстройства. Антиманичните и настроеностабилизиращи свойства на карбамазепин могат да бъдат свързани с намаляване на допаминовия оборот. Карбамазепинът не е директен антагонист на допаминовите рецептори и упражнява своите действия върху допаминовата система чрез някои други серии механизми. Хроничното приложение на карбамазепин намалява D2 рецепторната плътност и D2-подобното рецепторно фосфорилиране. Съобщава се, че нивата на допамин се повишават в префронталната кора след хронично приложение на карбамазепин. Карбамазепин намалява нивата на допаминовия метаболит хомованилова киселина (HVA) в ликвора на афективно болни пациенти след приложение на пробенецид, в съответствие със способността му да намалява допаминовия обмен при животните [8-10].

Серотонергично предаване

Серотонинът е друг основен невротрансмитер, участващ в патофизиологичния механизъм на биполярните разстройства. Карбамазепинът е освобождаващ серотонин агент и вероятно дори инхибитор на обратното поемане на серотонин [10-15].

Ефекти на карбамазепин върху G-протеини и инозитол транспортер

Карбамазепин блокира цикличния аденозин монофосфат (cAMP) и G протеините. Карбамазепин може също така да усили няколко инозитол фосфатази. Това увеличава невротрофичния фактор, получен от мозъка (BDNF). Хроничното приложение на карбамазепин повишава нивата на GRK3 в мозъка на плъхове, което участва в хомоложна десенсибилизация на активирани с агонист рецептори, свързани с G-протеин. GRK3 е намален в следкланичното изследване на мозъка с биполярни разстройства [8,10].

Нораднергично предаване (NE, норепинефрин)

Норадреналинът е основен невротрансмитер, участващ в патофизиологичния механизъм на биполярните разстройства. Проучванията показват, че карбамазепин намалява освобождаването на норепинефрин [10].

Ефекти върху натриевите канали с напрежение

Карбамазепин стабилизира инактивираното състояние на натриеви натриеви канали, което прави по-малко от тези канали достъпни за отваряне впоследствие. Това оставя засегнатите клетки по-малко възбудими, докато лекарството се дисоциира. Правейки това карбамазепин като вапроат намалява притока на натриеви йони и увеличава изтичането на калиев йон [8,10].

Фармакокинетика на карбамазепин

Метаболизира се в черния дроб, главно от CYP450 3A4. Той се екскретира през бъбреците. Активният метаболит е (карбамазепин-10,11 епоксид). Начален полуживот 26–65 часа (35–40 часа за формулировка с удължено освобождаване); полуживот 12–17 часа при многократни дози Полуживотът на активния метаболит е приблизително 34 часа. Това е не само субстрат за CYP450 3A4, но и индуктор на CYP450 3A4. По този начин, карбамазепин индуцира свой собствен метаболизъм, като често изисква корекция на дозата нагоре.

Карбамазепин се абсорбира добре след перорално приложение. Плазменият му полуживот е около 30 часа, когато се прилага като еднократна доза, но той е силен индуктор на чернодробните ензими и плазменият полуживот се съкращава до около 15 часа, когато се прилага многократно [10].

Бионаличността е 80%, а пиковите му плазмени нива се достигат 2-8 часа след еднократна доза. Карбамазепин се свързва 70-80% с плазмените протеини. Средният полуживот след еднократна доза е 26 часа, с диапазон от 18-54 часа. При продължително приложение обаче полуживотът намалява до приблизително 12 часа (диапазон, 10-25 часа). Тази промяна настъпва с индуцирането на чернодробни ензими P450, които увеличават скоростта на метаболизма на самия карбамазепин (автоиндукция) [10,11]. Степента на автоиндукция на карбамазепин до известна степен зависи от дозата, но обикновено е пълна след 3-5 седмици лечение [10,11,13].

Карбамазепин се метаболизира в черния дроб и след това се екскретира през бъбреците, тъй като само 1% се елиминира чрез жлъчна екскреция [10,11,13].

Работа и мониторинг на прекарбамазепин

Преди започване на лечение с карбамазепин трябва да се изключат други причини за разстройство на настроението или маниакални симптоми, включително медицински разстройства, лекарства и злоупотреба с вещества. Скрининговите лабораторни прегледи трябва да включват тестове за чернодробна функция, тестове за функция на щитовидната жлеза, CBC и ЕКГ при пациенти над 40 години или със съществуващо сърдечно заболяване. При жени в детеродна възраст бременността трябва да бъде изключена поради употребата на карбамазепин през първия триместър е свързана с тератогенен ефект (особено дефект на нервната тръба) (маса 1). Започнете добавка с фолиева киселина при жени (бременни), които са карбамазепин [10,16-23].

Първоначален мониторинг 1) Тестове за чернодробна функция (LFT):
Употребата на карбамазепин може да се асоциира с тежко увреждане на черния дроб, особено след 6 месеца.
В случаи на влошена чернодробна дисфункция или остро чернодробно заболяване преустановете приема на карбамазепин.
Препоръчва се често наблюдение и обмисляне на прекратяване на лечението с карбамазепин в случай на поява на признаци и симптоми на чернодробно заболяване
2) CBC
3) Тегло и височина
4) Нива на карбамазепин
Шест месеца след започване 1) CBC
2) LFT
3) Тегло и височина, ако пациентът наддава бързо (за да се провери за наддаване на тегло или затлъстяване)
4) Нива на карбамазепин
Рутинен мониторинг 1) Нива на карбамазепин
2) Анализ на урината и RFT (BUN)
Допълнителен мониторинг 1) Ниво на карбамазепин По всяко време проверете нивото на карбамзепин, ако прецените дали има съмнение за токсичност (> 12 mg/L) или е възможно несъответствие.
или
Ако не се получи адекватен отговор. Най-ниските нива> 7 mg/L са свързани с терапевтичен отговор при биполярно разстройство.
2) CBC Ако пациентът развие треска, възпалено гърло и др., Докато е на лечение с карбамазепин

Маса 1: Обобщение на предварителната работа и мониторинг на карбамазепин.

Предиктори за добър отговор на карбамазепин

Факторите, предсказващи положителен отговор на карбамазепин, включват минала история на добър отговор на карбамазепин или член на семейството с добър отговор, съпътстваща морбидна тревожност или паническа атака, смесена мания и депресия е последвана от мания [10,16-23].

Обобщение на предиктори за добър отговор на карбамазепин

1) Предишна история на добър отговор на карбамазепин (личен или семеен).

3) Коморбидни посттравматични стресови разстройства.

4) История на тригеминалната невралгия.

5) Раздразнителна мания.

6) Проблеми с коморбидно вещество.

7) Последователност: депресия-мания-евтимия.

8) Тежка мания (тежка мания с психоза).

10) Вторична мания.

11) Коморбидно безпокойство и паническа атака.

12) Коморбидно мигренозно главоболие.

Странични ефекти на карбамазепин

Чести нежелани реакции на карбамазепин

Най-честите нежелани реакции са гадене, повръщане, запек, диария, загуба на апетит, седация, замаяност, атаксия, объркване. Те могат да бъдат предотвратени или значително намалени чрез бавно увеличаване на дневната доза [10,19,22-26].

Хематологични странични ефекти

• Карбамазепин може да причини животозастрашаваща тромбоцитопения, агранулоцитоза и апластична анемия при 0,005% от пациентите. Карбамазепин трябва да се преустанови, ако левкоцитите спаднат до по-малко от 3000 mm, абсолютен брой на неутрофилите. J Neuropsychopharmacol Ment Health 1: 112. Doi: 10.4172/2472-095X.1000112

Изберете езика, който ви интересува, за да видите общото съдържание на интересуващия ви език