Функционална значимост и последици при затлъстяването и диабета тип 2

  1. Харолд Сакс 1⇑ и
  2. Майкъл Е. Саймъндс 2
  1. 1 Отдел по ендокринология и диабет, Здравна система на Лос Анджелис, Лос Анджелис, Калифорния
  2. 2 Отдел за изследване на ранното хранене, Академичен отдел по детско здраве, Училище за клинични науки, Университетска болница, Университетът в Нотингам, Нотингам, Великобритания.
  1. Автор-кореспондент: Харолд Сакс, hsackshotmail.com .

  1. H.S. и М.Е.С. допринесе еднакво за разработването и писането на това произведение.

    диабет

    Резюме

    Ще разгледаме информация и ще представим хипотези по отношение на анатомията на кафявата мастна тъкан (НДНТ). Защо се намира там, където е при хората? Неговото анатомично разпределение вероятно ще придаде стойност за оцеляване чрез защита на критичните органи от хипотермия чрез адаптивна термогенеза. В крайна сметка местоположението и функцията ще бъдат важни при разглеждане на терапевтични стратегии за предотвратяване и лечение на затлъстяване и диабет тип 2, като в този случай успешните интервенции ще трябва да имат значителен ефект върху функцията на НДНТ при субекти, живеещи в термонеутрална среда. Предвид разнообразните местоположения и потенциалните разлики в реакцията между складовете за НДНТ, вероятно е НДНТ да има много по-фини и по този начин пренебрегнати преди това функции и механизми за регулаторен контрол.

    Местоположения на BAT в Хората

    Таблица 1 показва местата на НДНТ, идентифицирани в серията от аутопсии на човека на Heaton от 1972 г. (2), потвърдени и допълнени от FDG PET-CT фузионни сканирания, извършени при здрави доброволци, изложени на студ при добре дефинирани контролирани клинични експериментални условия (6–8) или в пациентите, насочени за сканиране на рак (4,5,10) без предварително контролирано затопляне в стаята за сканиране, за да неутрализират ефекта от студа в околната среда (12). Използвахме дефиницията на BAT на Heaton като мазнини, съдържащи мултиокуларни адипоцити, оцветени от хематоксилин-еозин при светлинна микроскопия (2) и определихме BAT като висцерален или подкожен, като разделихме всяка категория на отделни депа според съседния им орган или тъкан, както е изобразено от Nedergaard, Bengtsson и Cannon (1). Трябва да се отбележи, че като цяло изброените категории показват прилики в местоположенията на НДНТ между хора (1) и гризачи (13).

    Разпределение на НДНТ при хора

    Изглед на човешкото сърце при аксиално CT сканиране, показващо местоположението на мазнини около епикарда, паракардиалния медиастинум, низходящата аорта и паравертебралната област.

    Подкожната НДНТ включва депа, разположени между предните мускули на шията и в надключичната ямка отзад на брахиалния плексус (10); под ключиците; в аксилата; в предната коремна стена; и в ингвиналната област. Важно е, че НДНТ присъства във всички гореспоменати сайтове при кърмачета и деца под 10-годишна възраст и разпространението му намалява в променливи количества с увеличаване на възрастта, така че до 80-годишна възраст малко хора имат НДНТ на който и да е обект (2). Кафявите адипоцити, определени от хистологията, изчезват от междулопаточната мастна възглавница в ранна детска възраст и на 10-годишна възраст от ингвинална и предна част на коремната стена.

    Основни констатации и ограничения от проспективни проучвания върху функцията на НДНТ при здрави хора

    Представителни примери за термични изображения, показващи разликата в температурата на НДНТ, разположена в надключичната област при слаб 47-годишен възрастен мъж (A и B) (BMI 21 kg/m 2) в сравнение със здрав мъж със затлъстяване, съобразен с възрастта ( C и D) (BMI 30 kg/m 2) в контролен период (A и C) и в отговор на охлаждане на ръката (B и D). Оранжеви пиксели: 36,0–36,5 ° C; жълти пиксели: 35,5–36,0 ° C.

    UCP1 имунохистохимично оцветяване е демонстрирано в плътни клъстери на НДНТ от надключична мазнина на здрави възрастни (7,10,15,18) и в мастна тъкан от пациент с феохромоцитом (13), както и при биопсия от повърхностни подкожни периболични мазнини от пациент, лекуван с хронични тиреотропин-потискащи дози L-тироксин за папиларен рак на щитовидната жлеза (19). Експресията на UCP1 иРНК в надключичната мастна тъкан (7) е с няколко порядъка по-висока от ниските нива, измерени в подкожната WAT на шията, както и в подкожната мастна тъкан на горната манурия на гръдната кост, което е значително по-голямо от нейната експресия в повърхностната коремна мастна тъкан и подкожната долна част на крайниците мазнини (20). Клетъчният източник на ниска експресия на UCP1 иРНК в подкожната WAT на truncal и долните крайници остава да бъде дефиниран, но може да произтича от същия произход като бежовия, известен също като brite (кафяво в бяло), адипоцити, наскоро съобщени от Wu и др. (21) при възрастни хора с надключична НДНТ и от Sharp et al. (22) в аутопсионни проби от надклавикуларни, задни медиастинуми, задна част на медиастинума, ретроперитонеални, интраабдоминални и мезентериални депа и които произхождат от набираем клон на прекурсори, различни от адипо-миелобластите, открити в класическата НДНТ (21).

    При здрави слаби възрастни мъже и жени (средно ± SD възраст 40 ± 9 години) средното тегло на студено активирана човешка НДНТ, изчислено чрез PET-CT, е 34 g (диапазон 9–90) (8). Това включва доминиращата надключична област, както и параспиналната и пара-аортната области, аксиларното депо, медиастинума и близо до надбъбречните жлези. Тази оценка се сравнява със средните 151 g (диапазон 29-296) при студено изложени млади мъже (9) и с 12-170 g в кохорта пациенти с PET + без предварително активиране на студа (10). Въз основа на изчислението на 63 g НТМ на шийката на матката, съобщено в различно проучване на Virtanen et al. (7) беше изчислено, че активираната термогенеза на НДНТ допринася с 4,5% за енергийните разходи на цялото тяло, което се счита за значително (23) и съизмеримо с целта да се използва НДНТ за изгаряне на излишните калории, съхранявани в WAT за отслабване при затлъстяване и диабет тип 2 (3). Цифрата ∼5%, цитирана по-горе, може да бъде подценявана с фактор от два до три при някои субекти поради по-голямата им маса на НДНТ.

    Спекулации относно функционалното значение на местонахожденията на НДНТ при хора

    Регулиране на температурата на кръвоносните съдове.

    Разпределението на НДНТ при топлокръвни животни дава основата за разбиране на функционалното значение на анатомичните местоположения на НДНТ при хора. За да цитираме Смит и Хорвиц в техния обширен преглед на кафявата мазнина и термогенезата при бозайници, включително гризачи (24), „накратко, кафявата мазнина осигурява вътрешно нагряващо яке, което покрива части от системната васкулатура и по сигнал се превръща в активен метаболитен нагревател се прилага директно върху течащия кръвен поток, когато преминава към и от по-хладната периферия. " Тъй като анатомията и топографията на кръвоносните съдове при гризачи (25) са подобни на тези на човека (14), това обяснение би обяснило разпределението на НДНТ при хората по протежение на основните артерии и вени, функциониращи като локално отоплително яке. Освен обслужването на ролята на съдово отопление, липсата на човешки данни, установяващи селективна функционална регулация на складовете за НДНТ или на модели, които оценяват оптималните местоположения на термогенни източници за поддържане на температурата в сърцевината, прави всяко телеологично назначение на „локална“ функция за затопляне въз основа на сайтове на складове за НДНТ спекулативни и генериращи хипотези.

    Човешкото НДНТ съдържа богат сплит от кръвоносни съдове (18). Термогенезата на BAT при човешки цервикален BAT е свързана с удвояване на нейната кръвна перфузия от 7,5 до 15,9 ml/min/100 g мастна тъкан в сравнение с промяна в WAT перфузията на шията (3,0 ml/min/100 g) (8). Неговата цел е да доставя повече свободни мастни киселини, глюкоза и кислород като субстрати за усилено митохондриално окисляване и разединяване чрез UCP1 за генериране на топлина, отделяна в изтичащата кръв, достигаща системната циркулация (8). Това, че този локален механизъм ще бъде допълнен от разсейване на топлината навън от НДНТ към съседни съдове и вътрешности в общата температурна хомеостаза, има смисъл, но все още не е доказано. Cannon и Nedergaard отбелязват, че физиологичното значение на BAT би било много по-просто, ако се намираше само на едно място в тялото, а не в определени, но разпръснати области (26). Ако приемем маса от 150 g НДНТ за човека (както е обсъдено по-горе), сърдечен дебит от 5 L/min и максимален активиран кръвен поток от 15 ml/min/100 g във всички места на BAT, времето, необходимо за затопляне за обемът на циркулиращата кръв до напречен НДНТ, концентриран в един орган, би бил

    3.7 ч. По-подходящо функционално изчисление е градиентът на кръвната температура през депото на НДНТ между съдовия приток и изтичането, отразяващ отделянето на топлина, генерирана от активирана НДНТ. В доминиращото междулопаточно депо на НДНТ при гризачи общото производство на топлина при 6 ° C се е увеличило до порядъка на седем пъти по-голямо от контролните стойности при 26 ° C (срещу по-малкото увеличение в други НДНТ), което е било достатъчно за повишаване на температурата на венозните му дренаж с ∼1 ° C или повече (25). Друга оценка, която не е докладвана при проучвания върху животни, е частта от генерираната топлина, която би дифузирала навън, за да загрее съседен орган. Тези съображения освен еволюционната гледна точка и биологичната необходимост от бързо нагряване на органи по време на остър студен стрес, организирането на НДНТ около съдовата система по-дифузно, но насочването на топла кръв директно към жизненоважни органи изглежда правдоподобно.

    Предни термични изображения на шията и горната част на гръдния кош от четири мъже с нормално телесно тегло от едно и също семейство от три поколения преди и след поставяне на едната ръка в студена вода при 20 ° C. Седемгодишни (A и B) (на 25-ия индекс на ИТМ) и 13-годишни (C и D) (на 75-ти центил на BMI), 49-годишен баща (E и F) (BMI 20 kg/m 2) и 73-годишен дядо (G и H) (BMI 24 kg/m 2). Червени пиксели: 36,5–37,0 ° C; оранжеви пиксели: 36,0–36,5 ° C; жълти пиксели: 35,5–36,0 ° C.

    Предполагаема функционална роля във вазомоторната реактивност.

    Как местоположението на НДНТ може да повлияе на терапевтичните стратегии за затлъстяване и диабет тип 2?

    В заключение, разпределението на човешки НДНТ по съдовата система и около критичните органи предполага, че придава стойност за оцеляване чрез индуцирана от хипотермия адаптивна термогенеза, като по този начин запазва нормалната телесна температура и от своя страна жизнените функции (26). По-специално, ролята му в защитата на централната и автономната (симпатиковата) нервна система срещу студ може да бъде важна. Където НДНТ живее нормално при хората, трябва да се има предвид при основни и клинични научни изследвания, както и при стратегии за отслабване за лечение на затлъстяване и диабет тип 2, но в момента ролята на терапията, основана на НДНТ, свързана с анатомията на НДНТ, изисква допълнително проучване.

    ПРИЗНАВАНИЯ

    Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.