Vildagliptin е перорално активен мощен и селективен инхибитор на DPP-4, който подобрява гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2 предимно чрез засилване на функцията на островчета на панкреаса (α и β).
Свързани термини:
- Глюкоза
- Инкретин
- Глюкагоноподобен пептид-1
- Линаглиптин
- Ситаглиптин
- Инхибитор на дипептидил пептидаза-4
- Инсулин
- Метформин
- Саксаглиптин
- Дипептидил пептидаза IV
Изтеглете като PDF
За тази страница
Инсулин, други хипогликемични лекарства и глюкагон
Вилдаглиптин
Плацебо-контролирани проучвания
Vildagliptin е вторият инхибитор на дипептидил пептидаза IV, който се предлага в Обединеното кралство. В 24-седмично проучване на пациенти с диабет тип 2, вилдаглиптин 50 mg (n = 177), вилдаглиптин 100 mg (n = 185) или плацебо (n = 182) са добавени към метформин (40 C). Стомашно-чревни нежелани събития са малко по-редки при тези, които са приемали вилдаглиптин 50 mg (9,6%), отколкото при тези, които приемат вилдаглиптин 100 mg (15%) и при тези, приемащи плацебо (18%). Имало е наддаване на тегло с повече от 1 kg при 32% от тези, които са приемали вилдаглиптин 50 mg, 37% от тези, които са приемали 100 mg, и 16% от тези, които са приемали плацебо; спрямо плацебо не е имало промяна в теглото при тези, които са приемали вилдаглиптин 50 mg, но е имало увеличение при тези, които са приемали 100 mg (1,2 kg).
Захарен диабет - общ преглед
Thundiparambil Azeez Sonia, Chandra P. Sharma, в орална доставка на инсулин, 2014
Вилдаглиптин
Основният клиничен режим на дозиране е 50 mg два пъти дневно като монотерапия или в комбинация с метформин. Вилдаглиптин значително увеличава активните нива на GLP-1 и GIP, съответно с приблизително два до три и пет пъти, и значително потиска нивата на глюкагон след хранене в отговор на хранене или след OGTT при пациенти с T2DM. Инхибирането на DPP-4 от вилдаглиптин предотвратява разграждането на GLP-1. Вилдаглиптин се свързва ковалентно с каталитичния сайт на DPP-4, предизвиквайки продължително ензимно инхибиране [201]. Това повишава непокътнатите нива на GLP-1, както в хранене, така и в състояние на гладно. Тези ефекти са в основата на подобрената гликемия с нисък риск от хипогликемия. Неблагоприятните ефекти на вилдаглиптин са назофарингит, инфекция на пикочните пътища, кожни лезии и главоболие. Комбинацията с пиоглитазон увеличава честотата на периферни отоци. Vildagliptin не трябва да се използва от пациенти с нарушена бъбречна функция или диализа или с тежко чернодробно заболяване. Острият панкреатит може също да бъде рядък ефект от терапията, базирана на вилдаглиптин [202].
Световно годишно проучване на нови данни за нежелани лекарствени реакции
Сара Н. Тровингер,. Сидхарта Д. Рей, в „Странични ефекти на наркотиците“, 2016 г.
ЦНС, болка, метаболитен синдром, сърдечно-съдови, тъканна фиброза и уринарна инконтиненция
7.14.5.1.2.1 Вилдаглиптин (LAF-237, Novartis)
Вилдаглиптин (LAF-237) 3, първият глиптин от цианопиролидиновия клас, одобрен за лечение на T2DM, е имитиращ субстрат. Вилдаглиптин е мощен (DPP-4 IC50 = 3,5 nM) и има умерена селективност спрямо DPP-8 (> 250 пъти) и DPP-9 (23 пъти), но е силно селективен спрямо други пептидази като DPP-II и FAP. Vildagliptin е открит в опит да увеличи полуживота и потентността на инхибитор от предишно поколение NVP-DPP-728, 159, който има кратък полуживот поради образуване на имидат чрез вътрешна циклизация между P2-свързващата амино функционалност и Р1-свързващата нитрилна група. Включването на обемиста адамантилова група в глициновия азот решава този недостатък и подобрява ПК. Абсолютната орална бионаличност на вилдаглиптин е> 90% при маймуни cynomolgus след 1 μmol kg - 1 перорална доза. Клирънсът от плазмата е ∼ 1,5 L h - 1 kg - 1 с умерен обем на разпределение в стационарно състояние (0,7 L kg - 1). Cmax е 293 nM за 72 минути, а терминалният полуживот е 90 минути, по-дълъг от този на NVP-DPP-728. 120
Вилдаглиптин в OGTT, дозиран при 10 μmol kg - 1 PO 15 минути преди предизвикателство за глюкоза при плъхове със затлъстяване Zucker (fa/fa), инхибира плазмената активност на DPP-4 с> 90%, повишава петкратно нивата на активен GLP-1 и пиковите нива приблизително два пъти и намалена екскурзия на глюкоза в сравнение с контролно третирани плъхове. 120
Цианопиролидиновата част на вилдаглиптин заема джоба S1 в активния сайт на DPP-4. Подобно на саксаглиптин, нитрилната група се стабилизира чрез образуване на ковалентен имидат адукт с хидроксила на каталитичния Ser630. Имитиращите връзки азот-водород със страничната верига на Tyr547. Хидрофобният адамантилов остатък заема джоба S2. Хидрокси-заместителният водород се свързва с His126 и Ser209 чрез мостови водни молекули. Карбонилната група взаимодейства чрез водородни връзки със страничната верига на Asn710, а вторичната аминна група се стабилизира чрез взаимодействия на солен мост с Glu205 и Glu206. 160
Vildagliptin се абсорбира бързо при здрави индивиди и пациенти с T2DM с Tmax 1,5 часа и бионаличност 85% след перорално приложение. 161 Моделирането предполага две места на абсорбция с време на забавяне от 0,2 и 2,5 часа, 162, което показва, че вилдаглиптин може да се абсорбира по парацелуларен път. Вилдаглиптин има висок обем на разпределение при здрави индивиди (71 L), което показва, че се разпространява широко в извънсъдовите пространства. Нитрилната част във вилдаглиптин бързо се хидролизира in vivo, вероятно от DPP-4, до неактивния метаболит на карбоксилната киселина LAY151, който е основният механизъм за изчистване на лекарството. Останалите 33% от общия телесен клирънс на вилдаглиптин е през бъбреците като родител (23%) или метаболити. Средният полуживот на вилдаглиптин след многократни дози при пациенти с T2DM е 1,3–2,4 часа. Следователно, за разлика от повечето други глиптини, вилдаглиптин трябва да се прилага два пъти дневно. Няма съобщения за значими лекарствени взаимодействия с вилдаглиптин.
В 24-седмично проучване на фаза II за определяне на обхвата на дозата при пациенти с T2DM, вилдаглиптин (50 mg дневно, 50 mg два пъти дневно и 100 mg qd) води до плацебо-извадено намаляване на HbA1c съответно с 0,5%, 0,7% и 0,9% (от среден изходен HbA1c от 8,4%). 163 Нежеланите събития са подобни на тези в групата на плацебо и не се наблюдават промени в телесното тегло или хипогликемия. Събраните данни за монотерапия от фаза III за вилдаглиптин 50 mg два пъти дневно и 100 mg qd от плацебо и активно контролирани проучвания показват добра ефикасност за понижаване на глюкозата (коригирана средна редукция на HbA1c съответно с 1% и 1,1%), което съответства на относително високата съответстваща Изходни стойности на HbA1c от 8,7% и 8,5%. 164 Vildagliptin 50 mg bid е одобрен от Европейската агенция по лекарствата през 2008 г. като монотерапия и комбинирана терапия с други антихипергликемични средства, но лекарството остава търговско неразработено в Съединените щати.
Два метода за синтез на вилдаглиптин са описани в Схема 8 . При първия метод, аминогрупата на 1 -пролинамид 64 се ацилира, използвайки хлорацетил хлорид, за да се получи съединение 65, който се превърна в съединение 66 чрез дехидратация с TFAA. И накрая, реакция на 3-хидрокси-1-амино адамантин 67 с 66 даде вилдаглиптин 4. 120 Алтернативен път за синтез на междинно съединение 65 включва директното N-ацилиране на l-пролин 70 с хлорацетил хлорид, за да се получи хлорацетамид 69, който се превръща в амид 65 чрез използване на N, N'-дициклохексилкарбодиимид (DCC) и амониев бикарбонат. 284
Схема 8. Комбиниран синтез на вилдаглиптин.
Международен преглед на клетъчната и молекулярна биология
2.1.1.2.3 Вилдаглиптин
Диабет
Вилдаглиптин
Вилдаглиптин изглежда сравним със ситаглиптин като инхибитор на активността на DPP-4 и има сходни ефекти върху нивата на инкретин и контрола на глюкозата при умерено контролирани пациенти с диабет тип 2 [8]. Вилдаглиптин подобрява секрецията на инсулин и намалява плазмения глюкагон. Подобно на екзенатид, ефектите на вилдаглиптин върху гликемичния контрол са проследени в проучвания до 52 седмици. В сравнение с пациентите, приемащи метформин, които са имали постепенно повишаване на хемоглобина А1с в хода на проучването, тези, приемащи инхибитора на DPP-4, са имали стабилно и трайно намаляване на средната плазмена глюкоза.
Други инхибитори на DPP-4 включват алоглиптин, анаглиптин, гемиглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, тенелиглиптин, чиято структура с наименованията на Международния съюз за чиста и приложна химия (IUPAC) е описана по-долу.
Анаглиптин: N- [2 - [[2 - [(2S) -2-цианопиролидин-1-ил] -2-оксоетил] амино] -2-метилпропил] -2 метилпиразоло [1,5-а] пиримидин-6- карбоксамид.