1 Катедра по гастроентерология, хепатология и клинично хранене, Университетска болница Дубрава, Медицински факултет на Университета в Загреб, Загреб, Хърватия

независимо

2 Катедра по спешна медицина, Университетска болница Дубрава, Медицински факултет на Университета в Загреб, Загреб, Хърватия

3 Факултет по фармация и биохимия, Университет в Загреб, Хърватия

4 Катедра по хематология, Университетска болница Дубрава, Загреб, Хърватия

5 Катедра по ендокринология и клинична фармакология, Университетска болница Дубрава, Медицински факултет на Университета в Загреб, Загреб, Хърватия

Резюме

1. Въведение

Следователно основните цели на нашето проучване бяха (а) да се оцени разпространението и степента на NAFLD сред кохортата амбулаторни пациенти, насочени за преглед в САЩ, и (б) да се изследва връзката между наличието и тежестта на чернодробната стеатоза и МС.

2. Пациенти и методи

2.1. Проучване на населението

В това проучване е направен ретроспективен анализ върху кохортата от последователни амбулаторни пациенти, изследвани от 3 опитни ултрасонографи в американското звено на Университетската болнична катедра по гастроентерология през 5-месечен период.

Изследването е одобрено от Институционалния съвет за преглед и е извършено в съответствие с етичните насоки на декларацията от Хелзинки от 1975 г. След това одобрение от медицинските досиета на пациентите бяха извлечени следните данни: възраст, пол, ИТМ, медицинска история, включително анамнеза за чернодробни заболявания, злокачествени заболявания, диабет и други форми на нарушен метаболизъм на глюкозата, дислипидемия, хипертония и лекарствата на пациентите бяха прегледано търсене на известните причини за чернодробна стеатоза. Всички пациенти са дали своето устно съгласие преди прегледа в САЩ. Според националната политика за проверка в САЩ се изисква само устно съгласие, при условие че не се извършват инвазивни процедури.

Критериите за изключване бяха наличие на предварително дефинирана хепатобилиарна болест, различна от NAFLD, злокачествени заболявания, асцит, употребата на лекарства (настоящи или през последните 12 месеца), за които е известно, че индуцират чернодробна стеатоза (естрогени, кортикостероиди, амиодарон, валпроат), възпалително заболяване на червата, и инфекция с човешки имунодефицитен вирус (ХИВ). Документирани са и следните биохимични параметри: билирубин, аспартат аминотрансфераза (AST), ALT, гама-глутамил трансфераза (GGT), алкална фосфатаза (ALP) и брой на тромбоцитите в рамките на 3 месеца от изследването в САЩ. Тези параметри бяха използвани за изчисляване на резултата от Fibrosis-4 (FIB4) като неинвазивен индикатор за стадия на чернодробна фиброза, тъй като е изследвана връзката между тежестта на чернодробната стеатоза и фиброзата, а чернодробната фиброза е потвърдена като най-важния хистологичен фактор по отношение на общото смъртност и свързани с черния дроб резултати [20, 21]. Използвахме дихотомизирани гранични стойности, оптимизирани за включване (FIB4 ≥2,67; PPV 80%) и изключване (FIB4≤1,3; NPV 90%) напреднала (F≥3) фиброза [22].

Предвид факта, че анализът на предишни резултати от САЩ демонстрира нарастваща тенденция на затлъстяване на черния дроб, съобщена в нашето звено, ние приехме политиката за събиране на информация за телесното тегло и височина на пациентите (параметри, необходими за изчисляване на ИТМ) като рутинна част от американския протокол за изследване за целта на вътрешния контрол на качеството. В допълнение към това, пациентите, за които е установено, че имат мастен черен дроб, са били рутинно помолени да определят количествено приема на алкохол, за да се изключат объркващи фактори в патогенезата на чернодробната стеатоза. Ние считаме прекомерната консумация на алкохол като пиене на прием> 40 g/ден за мъже и> 20 g/ден за жени. Следователно, данни за възрастта, пола, ИТМ, приема на алкохол и констатациите в САЩ са налични за всички пациенти, обхванати от този анализ (N = 631, първоначална кохорта). Тъй като много пациенти току-що са претърпели коремна УЗ в нашата болница без допълнителни консултации или кръвни изследвания, броят на пациентите с всички налични параметри, както е дефинирано от протокола на изследването, е значително по-нисък (N = 159, крайна кохорта) от общия брой пациенти обхванати от първоначален преглед. Протоколът на изследването е изобразен на фигура 1.


2.2. Оценка в САЩ
2.3. Статистически анализ

Нормалността на разпределението на числените променливи беше тествана с помощта на теста на Колмогоров-Смирнов. Всички числени променливи бяха необичайно разпределени и бяха обобщени като медиана и интерквартилен диапазон (IQR). Ман – Уитни U тест/тестът на дисперсионния анализ на Крускал-Уолис (ANOVA) бяха използвани за сравняване на числени променливи между групи, където е подходящо. Категоричните променливи бяха обобщени като брой и процент. Тестът на Jonckhere Terpstra за тенденция и тестът (Chi на квадрат) Χ 2 за тенденция бяха използвани за оценка на тенденциите на нарастване на тестваните променливи сред нарастващите степени на стеатоза.

3.2. Връзка между мастния черен дроб и метаболитния синдром

Във втората стъпка изследвахме разпространението и връзката между компонентите на МС и наличието и степента на мастен черен дроб в САЩ.

статистически значим при P горна граница на нормален или липопротеин с висока плътност (HDL) 30 kg/m2; IQR: интерквартилен диапазон; IGM: нарушен метаболизъм на глюкозата; AST: аспартат аминотрансфераза; ALT: аланин аминотрансфераза; GGT: гама-глутамил трансфераза; ALP: алкална фосфатаза; Plt: брой тромбоцити, FIB4: индекс на фиброза-4, RBP: повишено кръвно налягане. Лека стеатоза: ултразвук степен 1; умерена до тежка стеатоза: ултразвук 2 и 3 степен.


Разпространението на неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), установено чрез ултразвук във връзка с броя на компонентите на метаболитния синдром (крайна кохорта, N = 159 пациенти). Налице е статистически значима тенденция за увеличаване на дела на NAFLD сред пациенти с нарастващ брой компоненти на метаболитния синдром, тестът for 2 за тенденция, P Лек NAFLDУмерен до тежък NAFLD Модел 1ИЛИ 6.8ИЛИ 18.13 95% C.I. [1,81 - 25,56]95% C.I. [4,8 - 68,57] P = 0,005

статистически значими в P Таблица 3

Медианата на FIB4 за крайната кохорта (N = 159) е 1,2, IQR (0,8 - 1,6). Само 6/159 (3,8%) пациенти са имали FIB4 ≥2,67, указващо за напреднала чернодробна фиброза, 98/159 (61,6%) са имали FIB4≤1,3, докато 55/159 (34,6%) са останали между двете стойности и поради това не е възможно да ги класифицира надеждно в рискови категории за фиброза. Няма значителна разлика в отделна категория FIB4 между пациенти с и без мастен черен дроб (52/88 (59,1%) пациенти с мастен черен дроб и 40/71 (56,3%) без мастен черен дроб имат FIB4≤1,3). Съответно, няма значителна разлика в стойността на FIB4 между различните американски степени на чернодробна стеатоза (p = 0,251) (Фигура 3).


4. Дискусия

В това проучване демонстрирахме тревожно разпространение на наднорменото тегло, затлъстяването и NAFLD при амбулаторно население от нашия географски регион. Тези резултати също са показателни за връзката между по-високите степени на чернодробна стеатоза в САЩ и повишения риск от МС и тази връзка е независима от объркващите променливи като възраст, пол, ИТМ и IGM. Не може да бъде доказана значителна разлика по отношение на неинвазивно оценена чернодробна фиброза, използваща FIB4, между различните степени на чернодробна стеатоза.

Другата важна констатация на това проучване е, че пациентите с NAFLD представляват кохорта със значителен риск за здравето, тъй като имат не само висок ИТМ, но и значително по-високо разпространение на други отделни компоненти на МС. Всъщност влошените степени на чернодробна стеатоза, установени от US, са придружени от повишено разпространение на повече отделни компоненти и самата МС (Таблица 3).

Съответно, пациентите с повече компоненти на МС са имали по-голямо разпространение на NAFLD (Фигура 2). Асоциацията между NAFLD и MS е била призната и преди и NAFLD дори се счита за чернодробна проява на MS [31]. Тази концепция бе поставена под въпрос наскоро, тъй като надлъжните проучвания предоставиха доказателства, че NAFLD предшества развитието на МС [19]. В елегантното популационно проучване на напречното сечение, идващо от Тайван, в което друга полуколичествена система за оценка на САЩ е използвана за степенуване на чернодробната стеатоза, авторите демонстрират независима връзка на чернодробната стеатоза и МС, след корекция за ИТМ и инсулинова резистентност, както се оценява от HOMA-IR [9].

А именно, пациентите с по-високи степени на чернодробна стеатоза в САЩ са имали все по-високи OR за MS (3.64 и 9.4 съответно за тези с лека и умерена до тежка NAFLD, в сравнение с тези без NAFLD), което е в съответствие с резултатите, получени в нашата проучване. В нашата кохортна асоциация на чернодробната стеатоза и МС е последователна при различни степени на тежест на заболяването в серия от многовариантни модели, адаптирани към възрастта, пола, ИТМ и IGM. Ние признаваме, че резултатът за лека степен на стеатоза в нашия окончателен модел е от гранична статистическа значимост. Очевидна е обаче ясната тенденция в полза на увеличените шансове за МС с леко заболяване и ясната връзка на умерено до тежко заболяване с МС в нашия окончателен модел. Въпреки че е ограничено от ретроспективен анализ на нашите данни, нашето проучване възпроизвежда и допълнително подкрепя съвременните концепции за мастния черен дроб като независим рисков фактор за МС [9, 19]. В допълнение, NAFL е открит при пациенти, които не отговарят на критериите за МС и може да предскажат развитието на МС или може да бъде отделен патологичен обект, характеризиращ се със специфично генетично предразположение. Последното наблюдение е спекулативно, но може да бъде от полза за по-нататъшно разследване на конкретна подгрупа пациенти в бъдещи проучвания.

По отношение на клиничната полезност на трансабдоминалната УС, нашите данни предоставят доказателство, че простото полуколичествено точкуване на чернодробната стеатоза от УД надеждно предсказва тежестта на метаболитните нарушения, както се определя от нарастващия брой компоненти на МС. Ако NAFLD предшества развитието на МС, неговото откриване би означавало необходимостта от корекция в ранния етап чрез потенциално проста намеса като загуба на тегло. В случай, че е открита по-висока степен на стеатоза, е задължителна по-цялостна диагностична работа, за да се оцени наличието и тежестта на МС. Основното ограничение на US е липсата на чувствителност за диагностициране на лека стеатоза, тъй като той е способен да диагностицира мастния черен дроб само когато поне 20% от хепатоцитите са били трансформирани в мастна тъкан [16]. В тази връзка трябва да се отбележи, че нивата на често използвани биохимични тестове като аминотрансфераза не се различават съществено при пациенти с различна степен на чернодробна стеатоза и следователно очевидно не са полезни за целите на прогнозирането, което вече е доказано и от други автори [32, 33].

Освен това несъответствията между докладваното разпространение на напреднала фиброза/цироза при пациенти с T2DM (5-7% в Обединеното кралство и 13,8% в Румъния) може да се отдадат поне до известна степен на различните методи, използвани за оценка на чернодробната фиброза, т.е. биохимични Резултат за фиброза на NAFLD (NFS) в първото и TE с CAP във второто проучване [39–41]. Нашите резултати са в съответствие с преобладаващата в момента концепция, че количеството чернодробни мазнини не е предсказващо за риска от чернодробна фиброза [20]. Тази концепция обаче се основава най-вече на проучвания с напречно сечение, докато данните от надлъжните проучвания разкриват, че увеличаването на теглото и натрупването на повече чернодробни мазнини при последваща биопсия са свързани с по-високия риск от прогресия на фиброзата [20]. От друга страна, в проучването от Ротердам, което включва 3041 участници от общата популация, стеатозата, установена от САЩ, е силно свързана с наличието на клинично значима фиброза (дефинирана като LSM≥8 kPa от TE [42], с разпространението на 5,6%). Тъй като не са предоставени данни за хистология, тези резултати могат да страдат от същото ограничение като споменатите по-горе проучвания поради възможното надценяване на фиброзата при пациенти с по-тежка стеатоза.

Освен свързаните с черния дроб рискове, по-високите степени на чернодробна стеатоза са свързани с повишения риск от сърдечно-съдова заболеваемост [43, 44].

В заключение, резултатите от това проучване показват високо разпространение на наднорменото тегло, затлъстяването и NAFLD в амбулаторната популация в нашия географски регион.

Пациентите с по-висока степен на чернодробна стеатоза в САЩ са изложени на повишен риск от МС независимо от възрастта, пола, ИТМ и IGM, но не и от чернодробна фиброза. Простото полуколичествено точкуване на САЩ за чернодробна стеатоза може да помогне за по-ранно разпознаване на МС и да даде възможност за навременни интервенции, насочени към намаляване на сърдечно-съдовия риск, като по този начин подобрява прогнозата на тези пациенти.

Наличност на данни

Суровите данни, получени от авторите, които са използвани за всички изчисления, и резултатите от това проучване са представени като допълнителен файл с ръкописа.

Етично одобрение

Това проучване е одобрено от Институционалния съвет за преглед и е извършено в съответствие с етичните насоки на Декларацията от Хелзинки от 1975 г.

Разкриване

Не е получено конкретно финансиране за проучването. Изследванията бяха извършени като част от работата на авторите в Университетската болница Дубрава, Загреб.

Конфликт на интереси

Всички автори декларират никакви конфликти на интереси, свързани с тази статия.

Приноси на авторите

Санда Мустапич допринесе за събирането и анализа на данни и изготвянето на ръкописа. Сеад Зига, Владимир Матич и Томислав Бокун подпомагат събирането и анализа на данни и критично преразглеждат ръкописа. Марко Лучианич помогна в анализа и интерпретацията на данните и изготвянето на ръкописа. Бозо Радич, Зарко Бабич и Сречко Марушич допринесоха за анализ и интерпретация на данните и критично преразглеждане на ръкописа. Ивица Гргуревич допринесе за концепцията и дизайна на проучването, събирането, анализа и интерпретацията на данните и изготвянето на ръкописа. Всички автори одобриха окончателната версия на статията, включително списъка с авторството

Препратки