Shufeng Chen

1 Катедра по епидемиология, Училище за обществено здраве и тропическа медицина, Университет Тулейн, Ню Орлиънс, LA 70112, САЩ

левкоцитите

2 Катедра по медицина, основана на доказателства, и Отдел за популационна генетика, Държавна ключова лаборатория по сърдечно-съдови заболявания, Институт за сърдечно-съдови заболявания и болница Фувай, Национален център за сърдечно-съдови заболявания, Китайска академия за медицински науки и Медицински колеж в Пекин, Китай

Fawn Yeh

3 Център за изследване на здравето на американските индианци, Здравен научен център на Университета в Оклахома, Оклахома Сити, ОК 73104, САЩ

Джу Лин

4 Катедра по биохимия и биофизика, Калифорнийски университет, Сан Франциско, Калифорния 94143, САЩ

Tet Matsuguchi

4 Катедра по биохимия и биофизика, Калифорнийски университет, Сан Франциско, Калифорния 94143, САЩ

Елизабет Блекбърн

4 Катедра по биохимия и биофизика, Калифорнийски университет, Сан Франциско, Калифорния 94143, САЩ

Елиза Т. Лий

3 Център за здравни изследвания на американски индианци, Университет в Оклахома, Научен център за здраве, Оклахома Сити, ОК 73104, САЩ

Барбара В. Хауърд

5 Изследователски институт за здравеопазване MedStar, Hyattsville, MD 20782, и Университетски център за клинична и транслационна наука в Джорджтаун/Хауърд, Вашингтон, DC 20007, САЩ

Джинин Джао

1 Катедра по епидемиология, Училище за обществено здраве и тропическа медицина, Университет Тулейн, Ню Орлиънс, LA 70112, САЩ

Свързани данни

Резюме

По-късата дължина на теломерите на левкоцитите (LTL) е свързана с широк спектър от свързани с възрастта нарушения, включително сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и диабет. Затлъстяването е важен рисков фактор за ССЗ и диабет. Асоциацията на LTL със затлъстяването не е добре разбрана. Това изследване за първи път изследва връзката на LTL с индексите на затлъстяването, включително индекс на телесна маса, обиколка на талията, процент телесни мазнини, съотношение талия-ханш и съотношение талия-височина при 3256 американски индианци (на възраст 14-93 години), 60% жени), участващи в проучване на семейството със силно сърце. Асоциацията на LTL с всеки индекс на затлъстяване беше изследвана с помощта на многовариативен генерализиран линеен смесен модел, коригиращ хронологична възраст, пол, учебен център, образование, начин на живот (пушене, консумация на алкохол и общ енергиен прием), високочувствителен С-реактивен протеин, хипертония и диабет. Резултатите показват, че участниците със затлъстяване са имали значително по-кратък LTL в сравнение с индивиди без наднормено тегло (P-0,0002). Многовариантните анализи показват, че LTL е свързана значително и обратно с всички изследвани параметри на затлъстяването. Нашите резултати могат да хвърлят светлина върху потенциалната роля на биологичното стареене в патогенезата на затлъстяването и неговите съпътстващи заболявания.

ВЪВЕДЕНИЕ

Теломерите са специализирани нуклеотидни (TTAGGG) n повторения и свързаните с тях протеини в дисталните краища на човешките хромозоми. Те са от решаващо значение за поддържане на хромозомната стабилност по време на митотична клетъчна пролиферация. Поради проблема с крайна репликация, дължината на теломерите се съкращава прогресивно по време на всеки кръг на клетъчното делене [1]. Дължината на теломера намалява постепенно с възрастта и е била използвана като ценен биомаркер за клетъчно стареене и биологично стареене. По-късата дължина на теломерите на левкоцитите (LTL) е свързана с различни нарушения, свързани с възрастта, като хипертония [2], диабет [3], сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) [4, 5] и някои видове рак [6, 7 ].

Затлъстяването и наднорменото тегло са силно разпространени сред американските индианци [23], малцинствена група, която може да има различен генетичен състав и фактори на начин на живот в сравнение с други популации [24]. Краткото LTL е значително предсказващо за диабет тип 2 [3] и каротидна атеросклероза (непубликувани данни) при тази популация. Целта на това проучване е да се изследва възможната връзка на LTL със затлъстяването при американски индианци, участващи в проучване на семейството със силно сърце (SHFS).

РЕЗУЛТАТИ

Характеристики на участниците в изследването

Сред 3256 участници (1941 жени; средна възраст 38,7 години), 1871 (57,5%) участници са били със затлъстяване. Преобладаването на затлъстяването при AZ (73,7%) е значително по-високо от това при OK (52,6%) и DK (46,1%). Жените са по-склонни да затлъстяват (60,6%), отколкото мъжете (52,8%). Разпространението на диабета и хипертонията е съответно 20,6% и 31,3%. В сравнение с лица, които не са със затлъстяване, хората със затлъстяване са по-възрастни, имат по-нисък LTL, по-високи нива на кръвно налягане, глюкоза на гладно, неблагоприятни липидни профили и по-високо разпространение на хипертония и диабет, но участниците със затлъстяване са по-малко склонни да бъдат настоящи пушачи или пиячи ( Таблица S1).

Асоциация на LTL с признаци на затлъстяване

LTL като непрекъсната променлива е обратно свързана с всички измервания на затлъстяването след корекции за възраст, пол, учебен център, образование, фактори на начина на живот, hsCRP, хипертония и диабет. Средно, една единица спад в LTL е свързана с 5,96 cm увеличение на WC, 1,50% увеличение на% BF, 2,56 kg/m 2 увеличение на BMI, 0,02 единица увеличение на WHR и 0,04 единица увеличение на WHtR. В сравнение с участниците, чийто LTL е в най-високия квинтил, тези в най-ниския квинтил имат значително по-високи WC, BMI, WHR и WHtR (всички P ≤ 0,001). Мултивариативно коригирана асоциация на LTL с фенотипи на затлъстяване е показана в Таблица Таблица3 3 .

Таблица 3

Многовариантна асоциация на LTL с антропометрични измервания при американски индианци *

Променливи LTLβ (95% CI) PP за тенденция
Обиколка на талиятаНепрекъснато−5,96 (−8,70 - −3,22) * Коригирано за възраст, пол, учебен център, образование, пушене, пиене на алкохол и общ енергиен прием, hsCRP, хипертония и диабет.

В модела, третиращ затлъстяването като категорична променлива (да/не), участниците с по-кратък LTL (най-нисък квинтил LTL) са по-склонни да бъдат затлъстели от тези с по-дълъг LTL (най-висок квинтил LTL, OR = 1,39; 95% CI, 1,10- 1,76). Резултатите са показани в таблица Таблица 4. 4. Допълнителните корекции за нивото на физическа активност или партидния ефект не променят резултатите. Наблюдаваните асоциации се запазват и след изключване на децата от статистическия анализ.

Таблица 4

Асоциация на LTL със затлъстяването (да/не) при американските индианци

LTLOR95% CIP стойностP за тенденция
Модел 1
Непрекъснато0,490,35 - 0,710,0001
Q1 срещу Q51.581,23 - 2,020,0003
Q2 срещу Q51.581,24 - 2,000,0002
Q3 срещу Q51.541,23 - 1,920,0002
Q4 срещу Q51.391,08 - 1,800,0108 2). WHR се изчислява като обиколка на талията, разделена на обиколката на бедрата. Съотношението между талията и височината (WHtR) се изчислява като обиколка на талията, разделена на височина. Процентът телесни мазнини (% BF) се изчислява с RJL импеданс метър (Модел> B14101; RJL Equipment Company, Детройт, Мичиган), като се използва уравнение на базата на общата телесна вода [45, 46]. При участници на възраст 18 години и повече (n = 2 927), затлъстяването се определя като ИТМ ≥ 30 kg/m 2 съгласно указанията на Националния здравен институт (NIH) [47]. Сред децата (th процентил по възраст и пол, съгласно препоръчаните параметри от Националния център за здравна статистика (NCHS) 2000 диаграми за растеж [48].

Оценки на ковариати

Измерване на дължината на теломерите на левкоцитите (LTL)

Геномна ДНК от периферна кръв беше изолирана съгласно стандартните методи. LTL, измерено чрез съотношението T/S, е извършено от лабораторията на д-р Елизабет Блекбърн в Калифорнийския университет, Сан Франциско, като се използва автоматизирана система за анализ на дължината на теломерите с висока производителност. Подробни лабораторни протоколи и методи са описани по-рано. [3, 20] Накратко, LTL се определя количествено чрез qPCR, като се използва серийно разредена стандартна ДНК и метод на стандартната крива. Съотношението на теломерния продукт спрямо гена за едно копие отразява средната дължина на теломерите. Ген с едно копие се усилва паралелно, за да се нормализира количеството на входната ДНК. Всяка ДНК проба се анализира три пъти и средната стойност се използва при статистически анализ. За контрол на качеството включихме седем контролни проби от ДНК от различни ракови клетъчни линии във всяка пробна плоча. Тези контролни проби ни позволиха да създадем стандартни криви, които след това бяха интегрирани в съставна стандартна крива, използвана за изчисления на концентрацията на T и S. Интра- и междупробният% CV е съответно 4,6% и 6,9%. Лабораторните техници бяха заслепени за всякакви познания за клинични данни.

статистически анализи

Клиничните характеристики на участниците в проучването са сравнени между квинтилите LTL. Асоциацията на напречното сечение на LTL с всеки фенотип на затлъстяването (зависима променлива) беше оценена с помощта на линеен смесен модел, включващ WC,% BF, BMI, WHR и WHtR, като се коригира за установени рискови фактори за затлъстяване (описани по-долу). Тук е използван линеен смесен модел, за да се обясни липсата на независимост сред членовете на семейството. При анализите на асоциацията LTL първо се анализира като непрекъсната променлива и след това се категоризира в квинтили, за да се улесни интерпретацията. Коефициентът на регресия и 95% доверителен интервал (CI) за всяко измерване бяха оценени чрез изграждане на поредица от йерархични модели, приспособяващи се към потенциални объркващи: Модел 1, коригиран за възраст, пол и учебен център; Модел 2, допълнително адаптиран към образованието и факторите на начина на живот, включително тютюнопушене, алкохол и общ енергиен прием; Модел 3, допълнително коригиран за hsCRP, хипертония и диабет. Съотношението на шансовете (OR) и 95% CI за асоциирането на LTL със затлъстяването (да/не) бяха оценени с помощта на многовариатен модел на логистична регресия, внедрен в процедурата GLIMMIX в SAS. Всички статистически анализи бяха направени с помощта на SAS 9.3 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).

Като се има предвид тясната връзка на физическата активност със затлъстяването, ние допълнително коригирахме нивото на физическа активност, за да изследваме дали тя влияе върху връзката между LTL и затлъстяването. За да проверим дали включването на деца влияе върху връзката на LTL със затлъстяването, проведохме допълнителен анализ, като изключихме деца (на възраст (135K, pdf)

Благодарности

Авторите биха искали да благодарят на участниците в изследването за силно сърце (SHS), индийските здравни служби и участващите племенни общности за тяхното извънредно сътрудничество и участие, което допринесе за успеха на SHS. Мненията, изразени в тази статия, са на авторите и не отразяват непременно тези на Индийската здравна служба.

Това проучване беше подкрепено от субсидии от Националните здравни институти R01DK091369, K01AG034259, R21HL092363 и безвъзмездни средства за споразумение за сътрудничество U01HL65520, U01HL41642, U01HL41652, U01HL41654 и U01HL65521. Д-р Чен беше подкрепен с грант за обучение за научни изследвания (D43TW009107) от NIH John E Fogarty International Center, Bethesda, MD.