Резюме

Цел на прегледа

Силно разпространено е затлъстяването, свързано със затлъстяването, неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), за която загубата на тегло е обикновено препоръчително клинично лечение. Кетогенните диети с ниско съдържание на въглехидрати са успешни в насърчаването на загуба на тегло, но вариациите в обхвата на метаболитните реакции към тези диети показват, че ефектите от промяната на съдържанието на макроелементи не са напълно изяснени. Този преглед се фокусира върху най-новите открития, които разкриват връзката между диетите с ниско съдържание на въглехидрати и NAFLD при модели на гризачи и хора.

ниско

Последни открития

Доказано е, че диетите с ниско съдържание на въглехидрати насърчават загубата на тегло, намаляват съдържанието на интрахепатални триглицериди и подобряват метаболитните параметри на пациенти със затлъстяване. Тези кетогенни диети също провокират загуба на тегло при гризачи. Въпреки това, дългосрочната поддръжка на кетогенна диета стимулира развитието на NAFLD и системна непоносимост към глюкоза при мишки. Връзката между кетогенните диети и системната инсулинова резистентност както при хората, така и при гризачите остава да бъде изяснена.

Обобщение

Тъй като нисковъглехидратните кетогенни диети все по-често се използват за лечение на затлъстяване, NAFLD и неврологични заболявания като епилепсия, разбирането на дългосрочните системни ефекти на диетите с ниско съдържание на въглехидрати е от решаващо значение за развитието на ефикасни и безопасни диетични интервенции.

Въведение

NAFLD: епидемиологични и метаболитни съображения

Най-ранният стадий на NAFLD е чернодробната стеатоза, която се определя от концентрации на интрахепатален триглицерид (IHTG) над 55 mg/g в черния дроб (5,5%) или когато над 5% от хепатоцитите съдържат хистологични доказателства за съхранение на триглицериди [6 *, 10] . Разпространението на NAFLD е 15% при пациенти със затлъстяване, но нараства при пациенти със затлъстяване (ИТМ = 30,0–39,9 kg/m 2) и екстремно затлъстяване (BMI≥40,0 kg/m 2) до 65% и 85%, съответно. В допълнение към връзката си със системна инсулинова резистентност и неблагоприятни сърдечно-съдови резултати, NAFLD може да прогресира до неалкохолен стеатохепатит (NASH), който се характеризира със стеатоза и признаци на увреждане на хепатоцитите, чернодробно възпаление с отлагане на колаген и повишаване на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) . Приблизително 10–29% от пациентите с NASH ще развият цироза в рамките на 10 години, която може да еволюира до хепатоцелуларен карцином. Наскоро бяха публикувани информативни прегледи за причините, етапите и последиците от NAFLD, но дали NASH може да се развива независимо от етап на NAFLD, предстои да бъде напълно проучен [6 *, 10, 11 *].

Повишената IHTG се причинява от дисбаланс между образуването и отстраняването на хепатоцелуларни триглицериди. Следователно, множество хепатоцитни пътища играят роля, включително скоростта на усвояване на мастните киселини; естерификация на мастни киселини във и липолиза от вътреклетъчни триацилглицероли (TAG); скорост на окисляване на мастните киселини (FAO); скорост на секреция на TAG като липопротеини с много ниска плътност (VLDL); и de novo липогенеза (DNL). Чернодробните TAG се синтезират от мастни киселини, които произхождат от (i) DNL, ​​(ii) липолиза на триглицериди, съхранявани в мастната тъкан, и/или (iii) от мазнини, получени от диетата, които са опаковани като хиломикрони в чревните ентероцити. Значителен принос за повишеното съдържание на чернодробни триглицериди в NAFLD е повишеният DNL, ​​при който повишеният хепатоцелуларен въглехидрат се превръща в мазнини. Мускулната и евентуално адипоцитна инсулинова резистентност може да допринесе за повишаване на хепатоцитните въглехидрати чрез отклоняване на глюкозата към черния дроб. В допълнение, магнитно-резонансната спектроскопия (MRS) на човешкия черен дроб наскоро разкри, че пациентите с NAFLD показват увеличено доставяне на мастни киселини, чрез повишена периферна липолиза; повишен хепатоцелуларен поток през цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA); и повишена глюконеогенеза в сравнение с пациенти без NAFLD [12 **].

Класически диетични модели на NAFLD

Наскоро беше публикуван подробен преглед на диетичните модели на гризачи на NAFLD [13 *]. Формулировките с високо съдържание на въглехидрати/ниско съдържание на мазнини, ниско съдържание на въглехидрати/високо съдържание на мазнини и високо съдържание на въглехидрати/мазнини са изследвани, както и приносът на транс, мононенаситени, полиненаситени и дължина на веригата на мастни киселини [14– 18]. Ролята на хранителното съдържание на метионин и холин също е важна, тъй като експериментите със семенни гризачи разкриха молекулярни основи на патогенезата на NAFLD, използващи диети с дефицит на метионин и холин (MCD). MCD диетите обикновено включват високо съдържание на захароза и мазнини, произвеждайки буен и бърз (в рамките на две седмици) NASH, особено когато съдържанието на въглехидрати е силно обогатено или като глюкоза, или като особено липогенна монозахаридна фруктоза, за разлика от нишестето [19 *, 20 *, 21 ]. Въпреки стабилната IHTG и възпалението, MCD моделите не показват системна инсулинова резистентност, а MCD диетите предизвикват катаболно състояние, което включва загуба на мускули.

Холинът е основна съставка на плазмените и митохондриалните мембрани, както и невротрансмитерът ацетилхолин, и е основно хранително вещество, което е особено богато на животински протеини. По-голямата част от холина се метаболизира чрез фосфорилиране, за да се доставят фосфолипиди за мембранен синтез, или се окислява и в крайна сметка се метаболизира до S-аденозил-L-метионин (SAM), универсален донор на метил [22]. Бившият път е цитиран в подкрепа на идеята, че дефицитът на холин допринася за NAFLD чрез намаляване на VLDL опаковката и секрецията. Въпреки това, дефицитът на холин също допринася за митохондриалната дисфункция и следователно за недостатъците на FAO, а също така е свързан с повишено усвояване на мастни киселини. В проучване, проведено, за да се разбере приносът на дефицита на метионин и холин независимо, мишките са поставени на конвенционална диета с MCD, срещу диети с дефицит на метионин (MD) или холин (CD). В продължение на две седмици диетата на MD възпроизвежда много от вредните ефекти на MCD диетата, включително загуба на тегло, хепатоцелуларно увреждане, намалена митохондриална SAM и глутатион, възпаление и фиброза, докато дефицитът на холин причинява само стеатоза [23 *].

Кетонен метаболизъм и нисковъглехидратни (кетогенни) диети

Кетогенните диети се използват активно за отслабване и антиконвулсантна терапия и се изучават интензивно като потенциална спомагателна терапия за рак на мозъка и невродегенеративни заболявания, включително Паркинсон и Алцхаймер [28–32]. При хората диетите с калорично съдържание до 75–80% мазнини и ≥15% протеин обикновено се използват за управление на припадъчни разстройства (напр. Рецепти 4: 1, при които калориите се получават от четири части мазнини и една част протеин + въглехидрати), а диетите на Аткинс за отслабване обикновено се състоят от 60–70% мазнини и до 30% протеини. Антиконвулсивните ползи от KD продължават ≥6 години при пациенти след прекратяване на лечението [33]. Докато механизмът (ите) на оздравителните неврологични ефекти на KD не са напълно изяснени, наблюденията от редица генетични и придобити модели на епилепсия при гризачи са предполагали нарушаване на регулирането на пътя на бозайниците на рапамицин (mTOR), кръстосано говорене на неврон-астроцити в метаболизма на невротрансмитерите и манипулиране на сигнализирането на хипоталамусния хормон [32–36].

Не всички пациенти могат да понасят KD режими, които могат да бъдат неприятни и се изисква внимателно внимание към съдържанието на микроелементи и общите калорични нужди. Могат да се получат хиперурикемия, хипокалциемия, хипомагнезиемия, нефролитиаза и, разбира се, кетоацидоза. Редките съобщения включват KD в сърдечни усложнения, включително кардиомиопатия, удължен QTc интервал и torsades de pointes аритмии [8]. Този отговор обаче изглежда спорадичен, тъй като системен анализ на 27 деца, придържащи се към предписаната KD за лечение на рефрактерна епилепсия, не показва промени в QTc интервала за 12 месеца [37]. Независимо от това, тези данни подчертават важността на внимателното наблюдение на пациента и може би разширяване на насоките за мониторинг.

Кетогенни диети и NAFLD при хора и гризачи

2,5 g/kg, BioServ F3666 KD не се допълва и следователно съдържа само 200–300 mg/kg, получени по естествен път от източниците на мазнини. Съдържанието на метионин в тази KD, получена от казеин, също е намалено, на 2,2 g/kg, докато диетите, пълни с метионин, съдържат

4 g/kg. Втори потенциален принос за подписите на NAFLD при мишки, хранени с KD, е цялостното намаляване на протеина: класическите проучвания показват, че диетите, съдържащи -/- мишки, водят до наддаване на тегло, намалена кетоза и чернодробна стеатоза по отношение на контролирани от KD, хранени от див тип седмици, в съответствие с нарушената способност на черния дроб да окислява мастни киселини при липса на FGF21 [46]. В действителност, серумните концентрации на FGF21 са повишени при пациенти с диагностициран NAFLD, а затлъстяването е състояние, устойчиво на FGF21 [47, 48]. Fgf21 иРНК се индуцира значително в черния дроб на мишки, хранени с KD или WD в продължение на 12 седмици [41 **].

Инсулинова резистентност и кетогенни диети при гризачиM

Важни заключения произтичат от проведените досега проучвания на мишки, хранени с KD. Първо, значимостта на подписите на NAFLD при мишки, хранени с KD, към патофизиологията на човешки NAFLD остава да бъде определена. Макар да е интригуващо, че повишеният IHTG, възпалението и ER стресът могат да бъдат отделими от системната инсулинова резистентност, тази констелация от констатации не е уникална, тъй като е наблюдавана при MCD диети при гризачи, които също са критикувани като по-малко подходящи за хората NAFLD. Второ, комбинацията от хипоинсулинемия, еугликемия, непоносимост към глюкоза и повишена реакция на инсулин от ITT предполагат, че стимулираната от глюкоза секреция на инсулин от β-клетки на панкреаса може да бъде ненормална при KD-хранени мишки. И накрая, макар че употребата на тази диета с ниско съдържание на протеини, много мазнини и ниско съдържание на въглехидрати не е пряко свързана с разпределението на макроелементи, погълната от хората, тя осигурява важна основа за изясняване на обхвата на метаболитните реакции, възникващи в състояния, свързани с човешката физиология.

Заключения

KD се предписват с нарастваща честота за NAFLD, затлъстяване и неврологични заболявания и въпреки че имат полезни свойства, метаболитните им ефекти все още не са напълно изяснени и отговорите на пациентите към тези диети могат да бъдат променливи. Последните проучвания дават представа за приноса на съдържанието на макронутриенти върху здравето на черния дроб и демонстрират влиянието на променящите се разпределения на класове макроелементи. Следователно бъдещите проучвания на диети с ниско съдържание на въглехидрати при гризачи и хора трябва да вземат предвид допълнителни фактори, включително ефектите от ниското общо съдържание на протеини, холин и метионин, плюс насищането и дължината на хранителните мастни киселини. Постигането на баланс на макро- и микроелементи ще бъде от съществено значение за разработването на ефикасни диети, които насърчават загубата на тегло, като същевременно поддържат системно здраве.

Ключови точки

Кетогенните диети с ниско съдържание на въглехидрати са ефективни при загуба на тегло, разстройства на гърчовете и потенциално множество други неврологични заболявания

Вниманието се фокусира върху използването на диети с ниско съдържание на въглехидрати и тяхната ефикасност при контролиране на метаболитни заболявания, включително затлъстяване и NAFLD, но определянето на връзката им с метаболитните реакции продължава да продължава

Кетогенните мишки, хранени с диета, в крайна сметка развиват подписи на NAFLD и системна непоносимост към глюкоза, но отзивчивостта на цялото тяло към инсулина не е нарушена

Клинични изследвания и изследвания на гризачи демонстрират редица метаболитни реакции на диети с ниско съдържание на въглехидрати, подчертавайки значението на изучаването на метаболитните ефекти на хранителния баланс на макро- и микроелементи