Партньорски център за детско и юношеско здраве, Катедра по общностна медицина, Университет в Бристол, Бристол, Великобритания

модифицират

Асоциация MRC Център за причинно-следствени анализи в транслационната епидемиология, Университет в Бристол, Бристол, Великобритания

Партньорски център за детско и юношеско здраве, Катедра по общностна медицина, Университет в Бристол, Бристол, Великобритания

Национален институт по здравеопазване, Национален институт за злоупотреба с алкохол и алкохолизъм, Бетесда, Мериленд, Съединени американски щати

Партньорски център за детско и юношеско здраве, Катедра по общностна медицина, Университет в Бристол, Бристол, Великобритания

  • Колин Д. Стийр,
  • Джордж Дейви Смит,
  • Полин М. Емет,
  • Джоузеф Р. Хибелн,
  • Жан Голдинг

Фигури

Резюме

Заден план

Кърменето е важно за когнитивното развитие на детето. Проучване на Caspi и сътр. Предполага, че rs174575 в гена FADS2 модерира този ефект, така че децата, хомозиготни по второстепенния алел (GG генотип), да имат сходни коефициенти на интелигентност независимо от метода на хранене.

Методи и основни констатации

В нашето проучване върху 5934 деца на възраст 8 години не е открит генетичен основен ефект с IQ за rs174575. Наблюдавано е обаче взаимодействие с този полиморфизъм, така че децата с GG на кърмене да се представят по-добре от техните колеги, хранени с адаптирано мляко, с допълнителни 5,8 точки [1,4, 10,1] (взаимодействие p = 0,0091). Резултатите от взаимодействието бяха намалени с около 10% след корекция за 7 фактора. Това проучване също така изследва rs1535, друг FADS2 полиморфизъм при неравновесие на връзката с rs174575, заедно с производителността и словесния коефициент на интелигентност, като се установяват подобни резултати, въпреки че размерите на ефекта обикновено са намалени.

Заключения и значение

Това проучване не повтаря констатациите на Caspi et al. За разлика от тяхното проучване, децата с GG показват най-голяма разлика между методите на хранене, така че децата на кърмене се представят по същия начин, независимо от генотипа на децата, докато децата с GG, хранени с адаптирано мляко, се представят по-зле от други деца с адаптирано мляко. Необходими са допълнителни проучвания, за да се възпроизведат тези констатации.

Цитат: Steer CD, Davey Smith G, Emmett PM, Hibbeln JR, Golding J (2010) FADS2 Полиморфизми модифицират ефекта от кърменето върху IQ на детето. PLoS ONE 5 (7): e11570. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011570

Редактор: Карлос Пенха-Гонкалвес, Институт Гюлбенкян де Сиенсия, Португалия

Получено: 10 декември 2009 г .; Прието: 20 юни 2010 г .; Публикувано: 13 юли 2010 г.

Финансиране: Национална администрация за океаните и атмосферата и Фондация Ватерло. Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Конкуриращи се интереси: Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.

Въведение

Кърмата уникално обслужва нуждите на бебето. Той не само служи като храна и напитка, но също така съдържа важни хормони, ензими и антитела. Краткосрочните и дългосрочни ползи от кърменето за детето са многобройни, като една от най-последователно докладваните констатации е за когнитивното развитие [1]. Две неотдавнашни проучвания са направили заключение за ползите за кърменето [2], [3] Мета-анализ на осем проучвания установи, че кърмените бебета са постигнали близо 5 точки по-висока оценка при стандартизирани тестове за интелигентност. По-силни доказателства идват от скорошно рандомизирано контролирано проучване. Отчита се полза от над 7 точки за вербален коефициент на интелигентност за интервенционната група, където кърменето се насърчава в сравнение с контролите.

Едно от възможните обяснения за този благоприятен ефект може да бъде различният профил на мастните киселини между методите на хранене. Кърмата съдържа арахидонова (AA) и докозахексаенова киселина (DHA), но тези мастни киселини липсваха в повечето формули доскоро [4], [5]. От тях DHA представлява особен интерес поради концентрацията му в фосфолипидите на клетъчната мембрана на мозъка [5] - [7]. В допълнение към поддържането на клетъчната течливост, DHA има решаваща роля в неврогенезата, невротрансмисията и защитата срещу оксидативен стрес [7]. Подкрепящи доказателства за ролята на DHA в когнитивното развитие идват от експерименти с животни [8]; от добавки на майката по време на бременност и кърмене [9], въпреки че по-късните ползи могат да бъдат ограничени до определени аспекти на познанието, а не до глобален коефициент на интелигентност [10], от добавки с формула, особено при недоносени бебета [11]; и от други източници на предварително образувана DHA като риба. Консумацията на морски дарове при майките по време на бременност е свързана с по-благоприятно познание на децата от 6m до 9y [12] - [15].

Неотдавнашно генетично проучване показа взаимодействие между кърменето и полиморфизма rs174575 в рамките на FADS2 за две различни кохорти при раждане [23]. Децата, хомозиготни за незначителния алел (G), имат сравним коефициент на интелигентност независимо от статуса на кърмене, докато носителите на С (независимо дали са хомозиготни или хетерозиготни за този алел) демонстрират почти 7 точки предимство за кърменето. Този резултат изглежда устойчив на потенциално объркване от корелацията между гените и околната среда и разликите във вътрематочния растеж, социалната класа и когнитивните способности на майката. Друг полиморфизъм, rs1535, доведе до противоречиви открития между двете кохорти. Не са открити стабилни асоциации с майчините генотипове.

Това разследване се опита да възпроизведе тези нови открития, използвайки данни от кохортата на Avon Longitudinal Study on Parents and Children (ALSPAC).

Методи

Проучвайте популация

ALSPAC е създаден, за да изследва екологичните, социалните, психологическите и генетичните фактори, свързани със здравето и развитието на детето. Той набра 14 541 бременни жени в района на Бристол, които имаха очаквана дата на доставка между април 1991 г. и декември 1992 г. Изследваната зона включва комбинация от селски райони, лишения от вътрешния град, предградия и средни градове, както и град Бристол. Кохортата е до голяма степен подобна на Великобритания по отношение на редица демографски променливи. 13 988 деца от проучването са били живи на възраст от една година [24]. Етично одобрение за проучването е получено от Комитета по право и етика на ALSPAC и от комитетите по етика на Southmead, Frenchay, UBHT и Weston. Участниците получиха писмено съгласие, за да позволят използването на анонимизирани свързани генетични данни за изследвания от добросъвестни учени.

Резултат

IQ на детето се оценява на около 8-годишна възраст, използвайки кратка форма на WISC [25]. Тази мярка включва 10 подтеста - 5 от които се отнасят до словесни задачи и 5 до задачи за изпълнение. Девет от десетте подтеста бяха администрирани с използване на алтернативни елементи. Подтестът за кодиране, който няма правила за спиране, беше администриран в пълната му форма. Като цяло, 1% от децата са получили пропорционално сумираните скалирани оценки за устни субтестове поради липса на един субтест, докато еквивалентната цифра е била 8% за резултатите.

FADS2 Генотипиране

ДНК беше извлечена от всички налични съхранявани проби, отнасящи се до 9656 деца и 8678 майки. Генотипизирането е извършено от KBioscience Ltd, като се използва тяхната собствена форма на специфична PCR система за специфичен алел (KASPar) за анализ на SNP. Процентът на неуспехите за rs174575 и rs1535 е 6,5% и 5,2% (дете); 4,9% и 4,2% (майка). Честотата на грешки при генотипирането на дублиращи се проби е 0,2) (разглеждат се данните на HapMap 21, жители на Юта с произход от Северна или Западна Европа, вижте Фигура S2).

Фактори на околната среда

Кърменето беше основната екологична променлива за това разследване. Майки съобщават на един месец след раждането дали някога са кърмили през този период. Генотипът на майката също беше разгледан. Въпреки че може да има пряко генетично въздействие върху потомството чрез наследяване, той може също да повлияе на диетичното снабдяване с мастни киселини на потомството както вътреутробно, така и след раждането чрез качеството на кърмата [5].

Статистически анализ

Линейната регресия беше използвана за анализ на пълния мащаб, производителността и вербалния коефициент на интелигентност. За да се оцени дали генетичните асоциации са устойчиви на объркване, е направена корекция в първоначалните анализи за преждевременна бременност (Таблица 1. Честоти на алелите и тестовете за равновесие на Харди-Вайнберг за полиморфизми FADS2 по етнически произход 1 .

В рамките на ALSPAC майките и децата са класифицирани предимно като бели - 98% и 95% съответно. Честотите за алела G се различават в зависимост от етническата група и при двете майки (p Таблица 2. Йерархични линейни регресионни анализи на пълномащабен коефициент на интелигентност с генетични ефекти върху околната среда, неприспособени и коригирани за объркващи фактори, свързани с деца от бял етнически произход, приемащи рецесивен генетичен ефект.

IQ също се свързва с взаимодействие между кърменето и детския генотип. Най-силните ефекти са отбелязани за rs174575 и пълномащабен IQ, въпреки че подобни ефекти са наблюдавани за rs1535 и за други мерки за IQ. Децата с GG показват най-голямата разлика между всяко кърмене и ексклузивно използване на храни с адаптирано мляко (вж. Фигура 1). По-специално тези деца, хранени с адаптирано мляко, постигнаха средно най-ниските резултати, докато техните колеги на кърмене постигнаха подобни резултати на други деца на кърмене, носещи алела C или A (взаимодействие p = 0,0091 за rs174575 и 0,031 за rs1535). Това взаимодействие може да се интерпретира, като се вземе rs174575 като пример, като асоциация с IQ от -4,3 [95% CI -8,2, -0,4; p = 0,032] точки за генотипа GG в сравнение с генотиповете CC + CG при деца, хранени с адаптирано мляко, докато кърмените деца не показват връзка (B = 1,5 [95% CI −0,4, 3,4; p = 0,12]). Комбинирайки двете групи за хранене, няма връзка с детския генотип.

Средните оценки на IQ се изчисляват за всеки генотип на полиморфизмите rs174575 (A) и rs1535 (B) с подгрупи, които някога са били кърмени през първия месец след раждането (черни ленти), а други, които не са кърмени (сиви ленти). В допълнение към ефекта на кърменето (p 2 = 88%, p = 0,0002) с нулево обединена оценка от -0,9 (95% CI -3,9, 2,0; p = 0,54). (Отрицателният ефект отразява отслабването на ефекта на кърменето за деца с GG.) Редица възможни причини могат да обяснят тази промяна в резултатите.

Друго обяснение може да включва определението за кърмене. В проучванията на Dunedin и E-риск данните са събрани ретроспективно на възраст 2 или 3 години и могат да бъдат обект на пристрастие при припомняне, особено когато този метод на хранене е бил използван за кратък период. За разлика от това, това проучване е събрало информация за бъдеще. Трябва да се отбележи, че отчетените тук кърмени деца включват 20%, които са преминали към изключително използване на адаптирано мляко през първия месец. Това отчасти обяснява различното разпространение на кърменето в рамките на проучванията. Прекласифицирането на краткосрочно кърмените деца като формула, хранена в това проучване, обикновено дава същия модел на резултатите, макар и с отслабения ефект на взаимодействието. Докато резултатите от това проучване бяха относително стабилни за погрешна класификация, други проучвания може да са по-чувствителни.

Трето обяснение може да бъде, че някои или всички резултати отразяват случайни събития като резултат от променливостта в рамките на изследването. Фалшиво положителните твърдения от проучвания за генетични асоциации доскоро бяха норма, отразяваща много големия брой асоциации, които могат да бъдат изследвани, малките размери на ефекта, които могат да се очакват, ниската сила на изследванията на този фон и пристрастията на публикациите [27]. Въпреки че резултатите в противоположни посоки са в съответствие с тази хипотеза, необичаен сценарий е, че нито един от трите резултата не е нулев. Репликацията е очевидно от съществено значение [28]. В това отношение е интересно да се отбележи, че първоначален доклад за взаимодействие между вариант на серотониновия транспортен ген и стресови събития от живота при депресия [29] не е бил репликиран последователно в по-късни проучвания [30].

Неотдавнашна статия предполага, че GE взаимодействията могат да предполагат генетична пластичност, а не генетична уязвимост [31]. Тази теория предполага, че един генотип може не само да направи извод за уязвимост към лишаване от околна среда, но и да бъде по-отзивчив към благоприятна среда. Докато хората с GG проявяват някои от тези характеристики, като тези деца имат средно най-нисък коефициент на интелигентност сред децата, които не са кърмени (-4,27 [95% CI -7,89, -0,64]; p = 0,021) и най-висок коефициент на интелигентност сред кърмените (1,51 [−0,41, 3,43]; p = 0,12), липсата на статистически доказателства за последния резултат може да благоприятства рамката диатез-стрес пред пластичността.

Това проучване установи също подобни ефекти за rs1535, въпреки че резултатите бяха по-малко стабилни. Caspi и сътр. съобщават за противоречиви резултати за този SNP между двете им проучвания.

Подобно на проучването Caspi, не са наблюдавани асоциации с майчиния генотип. Въпреки че качеството на майчиното мляко се променя с генотипа на майката [5], това не е отразено в промените в IQ на 8 години. В допълнение, майчиният генотип вероятно ще повлияе на доставката на мастни киселини на плода [5], [32]. Такива ефекти може да се очаква да са най-очевидни при децата, хранени с адаптирано мляко, но не са наблюдавани.

Интересно е да се отбележи, че проучванията за консумация на риба по време на бременност обикновено показват най-силните връзки за вербален, а не за пълен IQ [13], [33]. Но в това проучване, по отношение на кърменето, обратното обикновено е вярно, въпреки че понякога разликите са незначителни. Възможно е различното време на експозиция да повлияе на различните етапи на развитие в мозъка.

Ограничение на това проучване беше рискът от пристрастия поради липсата на контрол върху други потенциално важни фактори като IQ на майката [34], консумация на риба при майката по време на лактация и съотношението на омега-6 към омега-3 мастни киселини. Тези данни не бяха налични в рамките на ALSPAC. Налични са обаче данни за образователната квалификация на майките. Тази мярка вероятно ще бъде силно корелирана с IQ на майката и по-тясно свързана с други образователни мерки, като например години на училище. В допълнение, приспособяването към образователните квалификации не променя заключенията, въпреки че е важен предсказващ коефициент на интелигентност на детето (p 0.2) (част Б). Двата полиморфизма, rs1535 и rs174575, са показани в кутии. Източник на данни: HapMap версия 21, база данни CEPH.

Благодарности

Изключително сме благодарни на всички семейства, участвали в това проучване, акушерките за помощта при набирането им и на целия екип на ALSPAC, който включва интервюиращи, компютърни и лабораторни техници, служители от канцеларията, изследователи, доброволци, мениджъри, рецепционисти и медицински сестри. Понастоящем британският съвет за медицински изследвания, тръстът Wellcome Trust и Университетът в Бристол предоставят основна подкрепа за ALSPAC. Тази публикация е дело на авторите, а Колин Стийр и Джийн Голдинг ще служат като гаранти за съдържанието на тази статия.

Принос на автора

Замислил и проектирал експериментите: PME JG. Анализирани данни: CDS. Написа хартията: CDS GDS PME JRH JG.