Голямо, многоцентрово, реално, рандомизирано контролирано проучване.
Оценка на клиничната ефективност и ефективност на разходите за целенасочен начин на предписване с три правила за спиране на лираглутид (LIRA) 3 mg за оптимизиране на употребата му при услуги за затлъстяване.
Проучването ще включва само пациенти с тежко и сложно затлъстяване (индекс на телесна маса ≥35 kg/m 2 плюс преддиабет, диабет тип 2, хипертония или сънна апнея), насочени към специализирана служба за управление на теглото (SWMS).
Някои участници ще спрат да използват LIRA 3 mg поради второто и третото правило за спиране, въпреки постигането на клинично значима загуба на тегло и метаболитни ползи.
Изследването е умишлено проектирано като отворен етикет; въпреки това, рандомизирането на контролна (стандартна грижа) група, без възможност за получаване на LIRA 3 mg, може да бъде стимул за спазването на програмата SWMS и посещаемостта на учебни посещения за някои участници.
Въведение
Затлъстяването е сложно заболяване, характеризиращо се с повишен глад и намалено засищане.1 Тежкото и сложно затлъстяване се определя като индекс на телесна маса (ИТМ) ≥35 kg/m 2 с поне едно основно усложнение, свързано със затлъстяването.2 Около 10% от възрастното население в Англия има ИТМ ≥35 kg/m 2, 3 и много от тях са установили усложнения като диабет тип 2 (T2D), 4 хипертония5 и сънна апнея, 4 налагащи колосални преки и косвени разходи за здравеопазване.
Интервенциите в начина на живот се считат за крайъгълни камъни за управление на затлъстяването.7 Въпреки впечатляващите резултати от интензивни интервенции в начина на живот в проучването Look Ahead, 8 и по-наскоро клиничното изпитване за ремисия на диабет (DIRECT) и проучванията Counterweight-Plus, 9 10, които използват интензивни и структурирани програми за управление на теглото за постигане на загуба на тегло и ремисия на T2D в реални условия на общността, интервенциите в начина на живот все още обикновено постигат само средно 5% загуба на тегло11 12 и дългосрочното поддържане на теглото остава предизвикателство.13 14 Въпреки че загубата на тегло е само 5 % произвежда метаболитни подобрения, не е достатъчно, за да се промени живота на повечето хора с тежко и сложно затлъстяване. Максимални ползи за лечението на свързани със затлъстяването усложнения се получават при загуба на тегло над 15% .15 Фармакотерапията при затлъстяване може да помогне на някои хора да постигнат тези резултати, 16-18, но в момента тя не се използва достатъчно често, за да се счита за крайъгълен камък. 7
Тежкото и сложно затлъстяване се управлява в специализирани служби за управление на теглото (SWMS) във Великобритания и Ирландия.7 11 19 20 SWMS се състои от мултидисциплинарен екип, обикновено ръководен от медицински клиницист с опит в управлението на затлъстяването и/или специалист диетолог и подкрепен от специалисти физиотерапевти, психолози и медицински сестри; тези услуги предлагат интензивни интервенции в начина на живот със сходни компоненти с тези, използвани от проучванията DIRECT и Look Ahead, и могат да бъдат подкрепени от фармакотерапия.7 Orlistat е единственото лекарство за отслабване, одобрено от Националния институт за здравни грижи (NICE) за употреба в SWMS; въпреки това, неговите странични ефекти и ограничената ефективност18 21 са намалили проникването на употребата му. Поддръжката на SWMS обикновено се изисква до 1 година, преди пациентите да могат да получат бариатрична хирургия
Liraglutide 3.0 mg (LIRA 3 mg), аналог на глюкагоноподобен пептид-1 рецептор, е одобрен през 2015 г. от Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на затлъстяване в комбинация с намеса в начина на живот след множество, големи, фаза 3, рандомизирани контролирани изпитвания демонстрират неговата безопасност и ефикасност при отслабване, поддържане на тегло и подобряване на свързаните със затлъстяването усложнения.17 22–24
В тази статия ние описваме обосновката и методологията на проучване, изследващо ефективността и цената на целенасочен път на предписване (с множество предварително определени правила за спиране) за използването на LIRA 3 mg в SWMS настройки за лечение на тежко и сложно затлъстяване. Целевият път на предписване има за цел да оптимизира употребата на LIRA 3 mg при „ранно реагиращи лица“ (в съответствие с правилото за спиране на EMA) към комбинацията от интервенция в начина на живот плюс LIRA 3 mg, както и да идентифицира пациенти, за които е най-вероятно да се възползват повече от продължително дългосрочно предписване на LIRA 3 mg (т.е. тези, които са в състояние да постигнат ≥15% тегловни загуби за 1 година). Този подход има за цел да насочи употребата на това лекарство към пациенти с тежко и сложно затлъстяване, които ще имат значителна полза от него, и в същото време да оптимизира здравните икономически резултати (ефективност на разходите и въздействие върху бюджета на SWMS), свързани с употребата на ЛИРА 3 mg.
Цел и цели
Целта на настоящото проучване е да се сравнят клиничната ефективност, ефективността на разходите и въздействието върху бюджета (върху SWMS) на целенасочен път на предписване за LIRA 3 mg (с предварително уточнени правила за спиране) плюс стандартна грижа за SWMS спрямо стандартната грижа за SWMS.
Основната цел ще бъде да се сравни делът на участниците с тежко и сложно затлъстяване, постигнали загуба на тегло ≥15% на 52 седмици, като се използва целенасочен път на предписване (използване на LIRA 3 mg съгласно предварително определен протокол) в комбинация със стандартната грижа за SWMS спрямо SWMS стандартна грижа сама.
Вторичните цели (вж. Също така допълнителното онлайн приложение 1) са да сравнят целевия път на предписване плюс стандартната грижа SWMS спрямо стандартната грижа SWMS по отношение на
Допълнителен материал
подобряване на свързаните със затлъстяването усложнения (преддиабет, T2D, хипертония, обструктивна сънна апнея, дислипидемия, депресия) на 52 и 104 седмици.
честота на насочване към други интервенции при затлъстяване на 52 и 104 седмици.
дългосрочно поддържане на теглото (дефинирано като дял на участниците, поддържащи загуба на тегло от ≥15% на 104 седмици сред тези, които са постигнали ≥15% тегловно на 52 седмици).
въздействие върху бюджета върху SWMS на 52 и 104 седмици.
прогнозна ефективност на лечението за 104 седмици.
преки разходи за здравеопазване по отношение на приема, честота и цена на срещи на 52 и 104 седмици.
свързани с безопасността резултати на 52 и 104 седмици.
придържане към лечението на 16, 32, 52 и 104 седмици.
удовлетвореност на пациентите и качество на живот на 52 и 104 седмици.
Методи и анализ
Протоколът на това клинично изпитване следва стандартните елементи на протокола: Препоръки за насоки за интервенционални изпитания
Уча дизайн
Настоящото проучване (Ефективност и разходи за интегриране на прагматичен път за предписване на лираглутид 3,0 mg в услуги за затлъстяване (проучване STRIVE)) е фаза 4, инициирано от изследователя, 2-годишно, паралелно, двугрупово, многоцентрово, отворено, реално -светово, рандомизирано контролирано проучване, което се провежда във Великобритания и Ирландия. Общата продължителност на участието ще бъде 104 седмици (± 2 седмици). Общо 384 пациенти с тежко и сложно затлъстяване, които са насочени към SWMS, ще бъдат рандомизирани чрез валидирана онлайн система (sealedenvelope.com), предоставена от Лестърския отдел за клинични изпитвания (LCTU) по начин 2: 1 (2 намеса: 1 контрол) към интервенцията (стандартна грижа за SWMS плюс целенасочена пътека за предписване) или контролно рамо (стандартна грижа за SWMS; вижте също фигура 1). Рандомизацията ще бъде стратифицирана по център и ИТМ (> 45 kg/m 2; 2).
Изследването е умишлено проектирано да отразява прагматичен сценарий на „реалния свят“ и всеки доставчик на SWMS може да изисква различен брой посещения за своята програма. Въпреки това, назначенията за проучване за събиране на данни, прегледи за титриране на лекарства, прилагане на правилата за спиране на LIRA 3 mg и отпускане на лекарството ще бъдат стандартизирани за всички места за изследване.
Първите 52 седмици от проучването ще определят дали използването на целевия път на предписване на LIRA 3 mg плюс стандартна грижа в SWMS настройка ще доведе до повече участници, постигащи ≥15% тегловни загуби в сравнение с участниците в контролната група (само стандартна грижа). Вторите 52 седмици от проучването ще оценят дали пациентите, които губят ≥15% от изходното си тегло през първите 52 седмици с целевия път на предписване плюс стандартните грижи, са по-склонни да поддържат ≥15% тегловни загуби за още 52 седмици в сравнение с пациентите в контролната група (само стандартни грижи), които също са успели да постигнат ≥15% тегловни загуби през първите 52 седмици. Ще бъдат оценени и сравнени допълнителни измервания на въздействието на SWMS върху бюджета и ефективността на разходите за двете групи на лечение.
Контрол (стандартна грижа)
Във Великобритания и Ирландия всеки регион има SWMS. Тази услуга включва мултидисциплинарен екипен подход, ръководен от клиницист, потенциално включващ специалист, диетолог, медицинска сестра, психолог и физиотерапевт/физиолог за физическа активност. Достъпността и работният процес на SWMS са сходни за всичките пет участващи сайта в това проучване.
Участниците в контролната група ще следват най-добрите медицински грижи, предоставяни от SWMS на съответния сайт. Това обикновено включва диетични съвети за намаляване на енергийния прием (и може да включва период, при който се използва заместител на хранене с формула или пълна диета), придружен - ако е наличен - от програма за физическа активност, и двете подкрепени от техники за промяна на поведението с редовни професионални контакти. Естеството на стандартната грижа ще варира между различните SWMS на всеки обект. Входът на клинициста ще включва медицинска оценка на участниците за тежко и сложно затлъстяване и предписването на лекарства за затлъстяване (т.е. орлистат) съгласно местната политика на SWMS. Участниците ще останат в SWMS в съответствие с указанията на NICE през цялото време на изследователското проучване. На участниците могат да бъдат предложени възможности за лечение в рамките на продължителността на проучването, включително бариатрична хирургия, в съответствие с указанията на NICE и в съответствие с решението на местния мултидисциплинарен екип на SWMS.
Интервенция (целенасочен път на предписване плюс стандартни грижи)
Участниците в интервенционното рамо ще получат същото SWMS обслужване с контролното рамо. Освен това, на изходно ниво, LIRA 3 mg ще бъде предписана на всички участници в интервенционната група. Ескалацията на дозата на LIRA ще се случи в съответствие с обобщението на характеристиките на продукта (КХП) от 0,6 mg до максимум 3,0 mg. Участниците ще бъдат оттеглени от получаване на LIRA 3 mg, ако дозите не се понасят по време или след периода на титруване.
Участниците също ще бъдат информирани за предварително уточнените критерии за отслабване, за да продължат да се лекуват с LIRA 3 mg. На участниците в целевия път на предписване ще бъде предписана LIRA 3 mg по време на проучването, освен ако не отговарят на предварително дефинираните цели за загуба на тегло във всяка точка на спиране (след 16, 32 и 52 седмици, вижте също фигура 1).
Целеви правила за спиране на пътя на предписване
Правило за първо спиране
След 16 седмици (± 14 дни) на лекарството, само на тези участници, които са загубили ≥5% от изходното си тегло, ще бъде предложено допълнително лечение с LIRA 3 mg за още 16 седмици.
Правило за второ спиране
След 32 седмици (± 14 дни) на лекарството, само на тези участници, които са загубили ≥10% от изходното си тегло и все още са на лечение с LIRA 3 mg, ще бъдат предложени още 20 седмици на LIRA 3 mg.
Трето правило за спиране
След 52 седмици (± 14 дни) на лекарството, само на тези участници, които са загубили ≥15% от изходното си тегло и все още са на лечение с LIRA 3 mg, ще бъдат предложени още 52 седмици на LIRA 3 mg.
Участниците, които не успеят да достигнат праговете, за да продължат лечението с LIRA 3 mg, или които са се отказали от LIRA 3 mg поради непоносимост, неблагоприятни ефекти или неспособност да титрират до максимална доза от LIRA 3 mg, ще продължат да получават стандартната грижа предоставени от съответния SWMS. Условията за оттегляне на участниците от проучването, както и за временно и/или постоянно прекратяване на лечението за LIRA 3 mg (извън предварително уточнените правила за спиране) са описани в допълнителното онлайн приложение 2.
Допълнителен материал
Резултати от проучването
Първичен резултат
Основният резултат е делът (%) от участниците с тежко и сложно затлъстяване, постигнали загуба на тегло ≥15% от изходното тегло на 52 седмици след рандомизиране със стандартната грижа, предоставена в SWMS, спрямо целенасочен път на предписване на LIRA 3 mg с предварително уточнени правила за спиране плюс стандартните грижи, предоставяни в SWMS.
Вторични измервания и резултати
Редица вторични резултати, включително антропометрия, поддържане на теглото, свързани с наднорменото тегло съпътстващи заболявания, въздействие върху бюджета, ефективност на разходите, безопасност/нежелани събития, съответствие на пациентите с лечение и насочвания към други интервенции при затлъстяване между двете групи ще бъдат измервани и оценявани по време на цялото проучване . Те са изброени в допълнителното онлайн приложение 1.
Проучвайте популация
Пет културно и расово разнообразни обекта в различни географски райони (Дъблин, Глазгоу, Лестър, Ливърпул и Лондон) ще бъдат използвани за отразяване на типичните настройки на SWMS в Обединеното кралство и Ирландия.
Потенциално допустимите пациенти, които са се съгласили да участват в SWMS, ще бъдат идентифицирани от екипа за клинична помощ и поканени за скрининг. На пациентите ще бъде позволено поне 24 часа да обмислят своето участие в проучването. Критериите за пълно включване и изключване са изброени в клетка 1. Всеки сайт ще планира да набере до 77 участници за 24-месечния период на набиране.
Критерии за включване и изключване
Критерии за включване
да са на възраст между 18 и 75 години (включително)
разбира писмен и говорим английски
да може да даде информирано съгласие
имат индекс на телесна маса ≥35 kg/m 2
са били насочени към специализираната служба за управление на теглото в един от участващите сайтове
имат стабилно телесно тегло (по-малко от 5 kg самоотчетена промяна през предходните 12 седмици)
имате поне един от преддиабет, диабет тип 2 (T2D), хипертония и/или обструктивна сънна апнея, както е определено по-долу:
преддиабет (дефиниран като установена диагноза на нарушена гликемия на гладно от общопрактикуващ лекар (GP) и/или установена диагноза на нарушен глюкозен толеранс от GP и/или HbA1C 42–47 mmol/mol (6% –6,4%) без лекарства за понижаване на глюкозата, при кръвен тест през последните 6 месеца)
T2D (дефиниран като установена диагноза на T2D от GP и/или HbA1C≥48 mmol/mol (≥6,5%) при кръвен тест през последните 6 месеца и/или се лекува с някаква комбинация от начин на живот, метформин, сулфонилурейни продукти, тиазолидиндиони или натрий-глюкоза ко-транспортер-2 инхибитори)
лекувана хипертония (определена като на антихипертензивно лечение със или без диагноза хипертония от личен лекар) или нелекувана (определена като систолично кръвно налягане ≥140 mm Hg при две последователни посещения в специализираната клиника за контрол на теглото)
обструктивна сънна апнея (при непрекъснато положително налягане в дихателните пътища (CPAP) или установена диагноза на Apnea Hypopnoea Index≥15 при изследвания на съня през последните 12 месеца).
Критерии за изключване
Диагностика на диабет тип 1
T2D с лечение с дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) инхибитори или инсулин в момента
Лечение с агонисти на рецептора на подобен на глюкагон пептид-1 (GLP-1) през последните 6 месеца и/или анамнеза за непоносимост към агонист на рецептор на GLP-1.
Лечение с лекарства против затлъстяване в рамките на 12 седмици преди рандомизирането
eGFR ≤30 ml/min/1,73 m 2 при тестване на серума през последните 26 седмици
Жените се насочват към клиниката поради проблем с плодовитостта
Жени в детероден потенциал, които са бременни, кърмят или възнамеряват да забременеят или не използват или не желаят да използват адекватни контрацептивни методи през периода на проучването
Имате терминално заболяване
Не са отговорни основно за собствените си грижи
Всяко друго значително заболяване или разстройство, което по мнението на изследователя може или да изложи участниците на риск, или да повлияе на резултата от изследването или способността на участника да участва
Нелекуван или неконтролиран хипотиреоидизъм/хипертиреоидизъм, дефиниран като тиреоид-стимулиращ хормон> 6 mIU/L или 1 година преди влизане в изпитването)
История на други тежки психиатрични разстройства
История на известна или подозирана злоупотреба с алкохол и/или наркотици
История на голям депресивен епизод през последните 2 години
Едновременно участие в други клинични изпитвания на изпитвани лекарства, начин на живот или интервенции за физическа активност. Пациентите ще могат да участват само след участие в предишно клинично изпитване след период на измиване от 16 седмици.
Процедури за обучение
Учебни посещения
Схема на участниците е показана на фигура 2, а схемата на учебното посещение и планът за измерване за всяко посещение са включени в допълнителното онлайн приложение 3, таблица 1. Участниците в двете групи ще присъстват на 13 посещения по време на 2-годишното изпитание. Участниците в интервенционната група, които продължават да приемат LIRA 3 mg през втората година от проучването, ще присъстват на две допълнителни посещения за безопасност, мониторинг на страничните ефекти, съответствие и доставка на лекарства.