Резюме

Въведение

Развитието на специфични TRβ агонисти като липидо/понижаващи холестерола агенти

Хипертиреоидизмът може да доведе до тиреотоксикоза, с повишен сърдечен ритъм, предсърдни аритмии и сърдечна недостатъчност, загуба на мускулна маса, постменопаузална остеопороза при жените, умора, тревожност и предпочитание към понижени температури (Webb, 2004). Основни проучвания разкриват, че TRα е отговорен за ефектите на TH върху сърдечната честота: мишки без TRα показват намален сърдечен ритъм и телесна температура (Wikström et al., 1998), а ехокардиографски изследвания при мишки с дефицит на TRα или TRβ показват, че ефектите на THs на сърдечната честота са TRα-зависими (Weiss et al., 2002). Сърдечните съкратителни функции и експресията на гените, участващи в тях, са показали, че всички TRα-зависими (Gloss et al., 2001).

липидния

Първоначалните проучвания върху TH аналози датират от преди клонирането на TRs и показват, че аналозите, които се свързват силно с чернодробните TRs, но слабо със TRs на сърцето (Ichikawa et al., 2000), са били ефективни при намаляване на телесното тегло и нивата на серумните липиди/холестерол, но не причиняват явни сърдечни аритмии. L-94901, първото описано селективно тиромиметично съединение с 50% от свързващия афинитет на Т3 към чернодробните TRs и само минимален афинитет към сърдечните TR (Underwood et al., 1986), съобщава за понижаване на плазмения холестерол при опитни животни без индуциращи кардиотоксични странични ефекти. Следващо съединение, CGS 23425, понижава общия серум и LDL холестерол и увеличава синтеза на аполипопротеин А1 (APOA1). В действителност, след клонирането на TRs, CGS 23425 беше потвърдено, че е слабо TRβ-селективен (Taylor et al., 1997).

TH аналози и метаболизъм на холестерола

TRβ агонисти и профилактика на чернодробна стеатоза: странични ефекти, включително инсулинова резистентност

Първоначално използването на TRβ агонисти за подобряване на липидните профили се счита за неблагоприятно поради техния потенциал, причиняващ, по аналогия с Т3, мастна липолиза и индукция на чернодробна липогенеза и по този начин стеатоза. Всъщност Т3 слабо намалява чернодробната стеатоза при модели на затлъстяване на гризачи (Cable et al., 2009). Генетично затлъстели/диабетични модели на гризачи или модели на гризачи, поставени на диети с високо съдържание на мазнини, все повече се използват за изследване на ефективността на тези съединения за понижаване на липидните профили и за противодействие на безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) (Cable et al., 2009; Vatner et al., 2012) и чернодробна инсулинова резистентност (Vatner et al., 2012), с различни резултати.

Въпреки тези недостатъци, необходимостта от разработване на средства, които противодействат на дислипидемията, продължава да съществува, поради което търсенето на ефективни TRβ агонисти остава оправдано. Преглед на метаболитните ефекти на описаните съединения е даден в Таблица Таблица1 1 .

маса 1

От тиромиметици до TRβ лиганди и TH метаболити: докладвани TRβ афинитети и метаболитни ефекти.