U. от медицински център в Канзас
U. от медицински център в Канзас
Резюме
Първичният ресничка е малка, подобна на антена сензорна органела, която излиза от повечето клетки на бозайници и посредничи за сигнални пътища. Cilia се изграждат чрез интрафлагеларен транспорт (IFT) протеинови комплекси B и A, които имат отделни роли. Дисфункцията на IFT и ресничките води до цилиопатии, болестни синдроми, които често причиняват бъбречно кистозно заболяване и също могат да доведат до затлъстяване.
Интригуващо, при мишки, изтриване на Ift ‐ B гените, които причиняват загуба на първични реснички, могат значително да отслабят автозомно доминиращата поликистозна бъбречна болест (ADPKD), най-често срещаната бъбречна кистозна болест и водеща причина за бъбречна недостатъчност. Тези данни показват, че насочването към първичните ресничести гени може да има огромен терапевтичен потенциал при ADPKD чрез механизми, които остават неуловими. За да помогнем за изясняване на тези механизми, ние аблатираме Ift ‐ A ген в ADPKD модели на мишки. IFT-A дисфункцията частично спасява ADPKD удължения фенотип на бъбречните реснички и отслабва заболяването по бъбречен канал и зависи от съзряването.
При възрастни мишки, Ift делецията на гена причинява затлъстяване, предизвикано от хиперфагия. Установихме, че преди фенотип със затлъстяване, IFT-A дисфункцията неправилно регулира експресията на контролиращите апетита невропептиди в хипоталамуса. Освен това, в състояние преди затлъстяване и чрез неклетъчен автономен механизъм, хиперфагията предизвиква чернодробна инсулинова резистентност, която води до системна инсулинова резистентност. Тези данни отделят затлъстяването и инсулиновата резистентност и показват, че хиперфагията е основен двигател и на двата фенотипа. По този начин ние изследваме методи за противодействие на хиперфагията. В сътрудничество със Zafgen Inc. установихме, че фармакологичното инхибиране на MetAP2, което разцепва N-крайния метионин от зараждащи се протеини, намалява приема на храна и телесното тегло и значително подобрява метаболитните параметри в Ift ‐ A мутантна мишка. Доколкото ни е известно, това е първата демонстрация на спасяване на затлъстял фенотип в модел на мишка с цилиопатия.
Информация за поддръжка или финансиране
Това изследване се поддържа от NIH/NIDDK R01DK103033
- Забавяне на поликистозната бъбречна болест от Американското общество по нефрология на гладно
- Затлъстяването причинява диабет при жените, бъбречни заболявания при мъжете Рисковете от затлъстяване в здравето на мъжа и жената и
- Поликистозна бъбречна болест PKD Диагностика; Лечение DaVita Бъбречни грижи
- Обратно поликистозно бъбречно заболяване
- Първична профилактика на детското затлъстяване възгледи от първичната медицинска помощ Архиви на болестите в детството